Um estudo da segurança e eficácia do Irosustat quando adicionado a um AI em câncer de mama ER+ve localmente avançado ou metastático. (IRIS)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito antes da admissão neste estudo.
2. Idade ≥ 25 anos.
3. Câncer de mama primário ou metastático ER+ve confirmado histologicamente.
4. Câncer de mama localmente avançado ou metastático tratado com IA de primeira linha com resposta objetiva documentada (CR/PR) ou estabilização da doença (SD) por pelo menos 6 meses antes da progressão da doença.

5. Pós-menopausa definida por qualquer um dos seguintes critérios:

   1. Amenorreia por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo e estradiol e LH/FSH na faixa pós-menopausa na análise laboratorial local enquanto tomava um IA de 3ª geração durante a fase de triagem do estudo.
   2. Amenorreia durante o tratamento combinado com supressão ovariana (p. goserelina) e um IA, caso em que o estradiol deve estar abaixo do limite de detecção do ensaio laboratorial local padrão durante a fase de triagem do estudo.
6. Status de desempenho ECOG 0 a 2.

7. Locais mensuráveis ​​e/ou avaliáveis ​​de doença localmente avançada ou metastática que podem ser avaliados com precisão por tomografia computadorizada/ressonância magnética na linha de base e visitas de acompanhamento (RECIST v1.1).

   N.B. Pacientes com metástases ósseas são elegíveis desde que tenham locais de metástase avaliáveis ​​que possam ser seguidos (Raio-X ou ressonância magnética/TC). Os pacientes em tratamento estabelecido com bisfosfonatos por pelo menos 3 meses são elegíveis para entrar no estudo e podem continuar com o tratamento com bisfosfonatos.

8. Função adequada do órgão, conforme definido por (Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Contagem de plaquetas (Plts) ≥ 100 ≥ 109/L; Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3,0 x 109/L; Albumina sérica ≤ 1,5 limite superior do normal (LSN); Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas; alcalina fosfatase (ALP) ≤ 5 x LSN; Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 3 x LSN na presença de metástases hepáticas; Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou depuração da creatinina >50ml/min).
9. Expectativa de vida de ≥3 meses.

Critério de exclusão:

1. Câncer positivo para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2).

2. Descontinuação da terapia de IA atual por > 21 dias antes da entrada no estudo.

   N.B Se o paciente descontinuou o AI dentro deste período, ele pode ser reiniciado no mesmo AI. Isso deve ser continuado por pelo menos 7 dias antes de introduzir o IMP. As investigações de linha de base devem ser realizadas em prazos relacionados ao início do IMP, não do AI.

3. Metástases rapidamente progressivas e com risco de vida, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Pacientes com parênquima cerebral ativo ou envolvimento leptomeníngeo
   2. Linfangite carcinomatose sintomática
   3. Extensas metástases viscerais que requerem quimioterapia.
4. Pacientes com história de outra malignidade primária nos 5 anos anteriores ao início do tratamento do estudo, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma no local e a doença em estudo.
5. Mais de uma linha anterior de quimioterapia para doença localmente avançada ou metastática.
6. Terapia AI administrada em combinação com outro agente endócrino, com exceção de um agonista de GnRH.
7. Radioterapia para lesão mensurável dentro de 2 meses após o início do tratamento.
8. Corticosteroides sistêmicos por ≥ 15 dias nas últimas 4 semanas.
9. Evidência de infecção ativa descontrolada.
10. Evidência de condição médica significativa ou achado laboratorial que, na opinião do Investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo.
11. Terapia concomitante com qualquer outro agente experimental.

12. Uso concomitante dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo de:

    1. Rifampicina e outros indutores de CYP2C e 3A, como rifabutina, rifapentina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e erva de São João
    2. Inibidores sistêmicos da anidrase carbônica.

13. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcf) > 450 ms, calculado pela fórmula de Fridericia obtida a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs)
    2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo.
14. Anormalidades não controladas dos níveis séricos de potássio, sódio, fosfato de cálcio (corrigido) ou magnésio.
15. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento experimental formulado (PIM) ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção do Irosustat ou do AI.