Eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Irosustat bei Zugabe zu einem AI bei ER+ve lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. (IRIS)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung vor der Zulassung zu dieser Studie.
2. Alter ≥ 25 Jahre.
3. Histologisch bestätigter ER+ve primärer oder metastasierter Brustkrebs.
4. Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, der mindestens 6 Monate vor Krankheitsprogression mit AI-Erstlinienbehandlung behandelt wurde und entweder ein dokumentiertes objektives Ansprechen (CR/PR) oder eine Krankheitsstabilisierung (SD) aufweist.

5. Postmenopausal, wie durch eines der folgenden Kriterien definiert:

   1. Amenorrhoe für mindestens 6 Monate vor Studienbeginn und Estradiol und LH/FSH im postmenopausalen Bereich bei lokaler Laboranalyse während der Einnahme eines AI der 3. Generation während der Screening-Phase der Studie.
   2. Amenorrhoe während einer Kombinationsbehandlung mit ovarieller Suppression (z. Goserelin) und einen AI, wobei Östradiol während der Screening-Phase der Studie unter der Nachweisgrenze des lokalen Standardlabortests liegen sollte.
6. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.

7. Messbare und/oder auswertbare Stellen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung, die durch CT/MRT-Scan zu Studienbeginn und bei Nachsorgeuntersuchungen genau beurteilt werden können (RECIST v1.1).

   Hinweis: Patienten mit Knochenmetastasen sind geeignet, sofern sie auswertbare Metastasenstellen haben, die verfolgt werden können (Röntgen oder MRT/CT-Scan). Patienten, die mindestens 3 Monate lang eine etablierte Bisphosphonat-Behandlung erhalten, sind für die Teilnahme an der Studie geeignet und dürfen die Bisphosphonat-Behandlung fortsetzen.

8. Angemessene Organfunktion gemäß Definition (Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Thrombozytenzahl (Plts) ≥ 100 ≥ 109/l; weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0 x 109/l; Serumalbumin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; alkalisch Phosphatase (ALP) ≤ 5 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder ≤ 3 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen, Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min).
9. Lebenserwartung von ≥3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Menschlicher epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2) positiver Krebs.

2. Absetzen der aktuellen AI-Therapie für > 21 Tage vor Studieneintritt.

   Hinweis: Wenn der Patient den AI innerhalb dieses Zeitraums abgesetzt hat, kann er mit demselben AI wieder aufgenommen werden. Dies muss mindestens 7 Tage fortgesetzt werden, bevor die IMP eingeführt wird. Baseline-Untersuchungen müssen in Zeitrahmen durchgeführt werden, die sich auf den Beginn des IMP beziehen, nicht des AI.

3. Schnell fortschreitende, lebensbedrohliche Metastasen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Patienten mit aktiver parenchymaler Gehirn- oder leptomeningealer Beteiligung
   2. Symptomatische Lymphangitis Karzinomatose
   3. Ausgedehnte viszerale Metastasen, die eine Chemotherapie erfordern.
4. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines Karzinoms vor Ort und der zu untersuchenden Krankheit.
5. Mehr als eine vorherige Chemotherapielinie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.
6. AI-Therapie in Kombination mit einem anderen endokrinen Wirkstoff, mit Ausnahme eines GnRH-Agonisten.
7. Strahlentherapie bis zu einer messbaren Läsion innerhalb von 2 Monaten nach Behandlungsbeginn.
8. Systemische Kortikosteroide für ≥ 15 Tage innerhalb der letzten 4 Wochen.
9. Nachweis einer unkontrollierten aktiven Infektion.
10. Hinweise auf einen signifikanten medizinischen Zustand oder Laborbefund, der es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen.
11. Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfpräparat.

12. Gleichzeitige Anwendung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit:

    1. Rifampicin und andere CYP2C- und 3A-Induktoren wie Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut
    2. Systemische Carboanhydrasehemmer.

13. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcf) > 450 ms, berechnet nach Fridericias Formel aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs)
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT verlängern Intervall.
14. Unkontrollierte Anomalien der Kalium-, Natrium-, Kalzium- (korrigierten) Phosphat- oder Magnesiumspiegel im Serum.
15. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Prüfpräparat (IMP) zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine Resorption von Irosustat oder dem AI ausschließen würde.