Uno studio sulla sicurezza e l'efficacia di Irosustat quando aggiunto a un AI in ER + ve carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. (IRIS)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto prima dell'ammissione a questo studio.
2. Età ≥ 25 anni.
3. Carcinoma mammario primitivo o metastatico ER+ve confermato istologicamente.
4. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico trattato con trattamento AI di prima linea con risposta obiettiva documentata (CR/PR) o stabilizzazione della malattia (SD) per almeno 6 mesi prima della progressione della malattia.

5. Postmenopausa come definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   1. Amenorrea per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio ed estradiolo e LH/FSH nell'intervallo postmenopausale all'analisi di laboratorio locale durante l'assunzione di AI di terza generazione durante la fase di screening dello studio.
   2. Amenorrea durante il trattamento di associazione con soppressione ovarica (ad es. goserelin) e un AI, nel qual caso l'estradiolo dovrebbe essere inferiore al limite di rilevamento del test di laboratorio locale standard durante la fase di screening dello studio.
6. Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2.

7. Siti misurabili e/o valutabili di malattia localmente avanzata o metastatica che possono essere accuratamente valutati mediante TC/MRI al basale e alle visite di follow-up (RECIST v1.1).

   N.B I pazienti con metastasi ossee sono idonei purché abbiano siti di metastasi valutabili che possono essere seguiti (Ray X o MRI/TC). I pazienti in trattamento stabilito con bifosfonati per almeno 3 mesi sono idonei per l'ingresso nello studio e sono autorizzati a continuare con il trattamento con bifosfonati.

8. Funzione organica adeguata come definita da (Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Conta piastrinica (Plt) ≥ 100 ≥ 109/L; Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0 x 109/L; Albumina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN); Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche; alcalino fosfatasi (ALP) ≤ 5 x ULN; Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN se non sono dimostrabili metastasi epatiche o ≤ 3 x ULN in presenza di metastasi epatiche; Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina >50 ml/min).
9. Aspettativa di vita ≥3 mesi.

Criteri di esclusione:

1. Cancro positivo al fattore di crescita epidermico umano Receptor-2 (HER2).

2. Interruzione dell'attuale terapia con AI per > 21 giorni prima dell'ingresso nello studio.

   N.B Se il paziente ha interrotto l'AI entro questo periodo può essere ripreso con lo stesso AI. Questo deve essere continuato per almeno 7 giorni prima di introdurre l'IMP. Le indagini di base devono essere eseguite in tempi relativi all'inizio dell'IMP, non all'AI.

3. Metastasi rapidamente progressive e pericolose per la vita, incluse le seguenti:

   1. Pazienti con parenchima cerebrale attivo o interessamento leptomeningeo
   2. Carcinosi linfangite sintomatica
   3. Estese metastasi viscerali che richiedono chemioterapia.
4. - Pazienti con una storia di un altro tumore maligno primitivo nei 5 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma in sede e della malattia in studio.
5. Più di una precedente linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica.
6. Terapia AI somministrata in combinazione con un altro agente endocrino ad eccezione di un agonista del GnRH.
7. Radioterapia su lesione misurabile entro 2 mesi dall'inizio del trattamento.
8. Corticosteroidi sistemici per ≥ 15 giorni nelle ultime 4 settimane.
9. Evidenza di infezione attiva incontrollata.
10. Evidenza di condizioni mediche significative o risultati di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
11. Terapia concomitante con qualsiasi altro agente sperimentale.

12. Uso concomitante entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio di:

    1. Rifampicina e altri induttori del CYP2C e 3A come rifabutina, rifapentina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e erba di San Giovanni
    2. Inibitori sistemici dell'anidrasi carbonica.

13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcf) >450 ms calcolato con la formula di Fridericia ottenuta da 3 elettrocardiogrammi (ECG)
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo.
14. Anomalie incontrollate dei livelli sierici di potassio, sodio, calcio (corretto) fosfato o magnesio.
15. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il medicinale sperimentale formulato (IMP) o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe l'assorbimento di Irosustat o dell'IA.