Een onderzoek naar de veiligheid en effectiviteit van Irosustat wanneer het wordt toegevoegd aan een AI in ER + ve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. (IRIS)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot deze studie.
2. Leeftijd ≥ 25 jaar.
3. Histologisch bevestigde ER+ve primaire of gemetastaseerde borstkanker.
4. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker behandeld met eerstelijns AI-behandeling met een gedocumenteerde objectieve respons (CR/PR) of ziektestabilisatie (SD) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan ziekteprogressie.

5. Postmenopauzaal zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:

   1. Amenorroe gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studie en oestradiol en LH/FSH in het postmenopauzale bereik volgens lokale laboratoriumanalyse terwijl tijdens de screeningfase van de studie een 3e generatie AI werd gebruikt.
   2. Amenorroe tijdens combinatiebehandeling met ovariële onderdrukking (bijv. goserelin) en een AI, in welk geval estradiol tijdens de screeningsfase van het onderzoek onder de detectielimiet van de standaard lokale laboratoriumtest moet zijn.
6. ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.

7. Meetbare en/of evalueerbare plaatsen van lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die nauwkeurig kunnen worden beoordeeld door middel van CT/MRI-scan bij baseline- en follow-upbezoeken (RECIST v1.1).

   N.B. Patiënten met botmetastasen komen in aanmerking, mits zij evalueerbare metastasen hebben die gevolgd kunnen worden (röntgen- of MRI/CT-scanning). Patiënten die gedurende ten minste 3 maanden een gevestigde behandeling met bisfosfonaten ondergaan, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek en mogen de behandeling met bisfosfonaten voortzetten.

8. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door (hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; aantal bloedplaatjes (plts) ≥ 100 ≥ 109/l; witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0 x 109/L Serumalbumine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN) Aspartaataminotransferase (ASAT) en Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤ 5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen Alkalisch fosfatase (ALP) ≤ 5 x ULN Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤ 3 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen Creatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring >50 ml/min).
9. Levensverwachting van ≥3 maanden.

Uitsluitingscriteria:

1. Menselijke epidermale groeifactor Receptor-2 (HER2) positieve kanker.

2. Stopzetting van de huidige AI-therapie gedurende > 21 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie.

   N.B. Als de patiënt de AI binnen deze periode heeft stopgezet, kan deze opnieuw worden gestart op dezelfde AI. Dit moet minimaal 7 dagen worden voortgezet voordat het IMP wordt ingevoerd. Baseline-onderzoeken moeten worden uitgevoerd in tijdsbestekken die verband houden met de start van het IMP, niet met de AI.

3. Snel voortschrijdende, levensbedreigende metastasen, waaronder een van de volgende:

   1. Patiënten met actieve parenchymale hersenen of leptomeningeale betrokkenheid
   2. Symptomatische lymfangitis carcinomatose
   3. Uitgebreide viscerale metastasen die chemotherapie vereisen.
4. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in-site en de ziekte die wordt bestudeerd.
5. Meer dan één eerdere lijn chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
6. AI-therapie gegeven in combinatie met een ander endocrien middel, met uitzondering van een GnRH-agonist.
7. Radiotherapie tot meetbare laesie binnen 2 maanden na start van de behandeling.
8. Systemische corticosteroïden gedurende ≥ 15 dagen in de afgelopen 4 weken.
9. Bewijs van ongecontroleerde actieve infectie.
10. Bewijs van een significante medische aandoening of laboratoriumbevinding die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek.
11. Gelijktijdige therapie met een ander onderzoeksmiddel.

12. Gelijktijdig gebruik binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling van:

    1. Rifampicine en andere CYP2C- en 3A-inductoren zoals rifabutine, rifapentine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne en sint-janskruid
    2. Systemische koolzuuranhydraseremmers.

13. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcf) >450 ms zoals berekend met de formule van Fridericia verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's)
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval.
14. Ongecontroleerde afwijkingen van serumkalium-, natrium-, calcium(gecorrigeerde) fosfaat- of magnesiumspiegels.
15. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde geneesmiddel voor onderzoek (IMP) door te slikken of eerdere significante darmresectie die absorptie van Irosustat of de AI zou verhinderen.