Estudo de Fase II de Radioterapia e Vismodegib para Carcinoma Basocelular Avançado de Cabeça/Pescoço

Critério de inclusão:

1. Pacientes com CBC localmente avançado de cabeça e pescoço, consistindo em pelo menos uma lesão histológica ou citologicamente confirmada maior ou igual a 20 mm no maior diâmetro, considerada inoperável ou com contraindicação médica para cirurgia, na opinião de um cirurgião dermatológico de Mohs, cirurgião de cabeça e pescoço ou cirurgião plástico. Considera-se que a doença localmente avançada inclui os gânglios linfáticos do pescoço envolvidos. Um paciente com linfonodos regionalmente envolvidos no pescoço é considerado elegível. O paciente deve ser considerado candidato à radioterapia e não deve ter contraindicações médicas para receber a radioterapia.

   Se um paciente tiver disseminação metastática distante de CBC (por exemplo, disseminação para áreas distantes fora dos linfonodos regionais, áreas claramente não contíguas de envolvimento ósseo ou metástase distante para pulmão, cérebro ou outros órgãos viscerais), o paciente deve ser considerado como tendo metástase distante e não é elegível.

   Nota: Todas as lesões que o investigador se propõe a seguir como lesões-alvo durante o estudo devem ter sido previamente confirmadas histologicamente como CBC.

   As contra-indicações aceitáveis ​​para a cirurgia incluem:

   • CBC recorrente no mesmo local após dois ou mais procedimentos cirúrgicos e ressecção curativa bem-sucedida é considerado improvável
   • A ressecção cirúrgica completa não é possível ou é considerada excessivamente mórbida (p. invasão dos nervos cranianos ou da base do crânio, proximidade do cérebro, canal espinhal ou órbita)
   • Morbidade substancial antecipada e/ou deformidade importante da cirurgia (por exemplo, remoção de uma estrutura facial importante, como nariz, orelha, pálpebra, olho ou mandíbula; ou necessidade de amputação do membro superior)
   • Contra-indicação médica para cirurgia
   • Recusa do paciente à cirurgia devido a morbidade antecipada
   • Outras condições consideradas contra-indicadas devem ser discutidas com o Coordenador de Dados antes de inscrever o paciente.
2. A radioterapia prévia é aceitável, mas não pode haver grande sobreposição dos tecidos irradiados anteriormente com os novos volumes de tratamento de radiação previstos para os fins deste protocolo, de forma que a intenção curativa com radiação não possa ser atendida. Além disso, a dose total de toda a radiação entregue e esperada para ser entregue não deve exceder as restrições de dose sugeridas para estruturas normais.
3. Status de Desempenho Zubrod 0-2
4. Idade maior ou igual a 18 anos

5. Medula óssea adequada e função de órgão definida como segue:

   Função adequada da medula óssea:

   leucócitos:> 3.000/microlitro (mcL) contagem absoluta de neutrófilos: maior ou igual a 1.000 células/mm3 plaquetas: maior ou igual a 75.000 células/mm3 hemoglobina: maior ou igual a 8,5 g/dl (limite recomendado sujeito a julgamento de oncologista médico), mas não pode ser dependente de transfusão

   Função hepática adequada:

   bilirrubina total: menor ou igual a 1,5x limite superior normal institucional (LSN) ou dentro de 3x o LSN para pacientes com doença de Gilbert aspartato aminotransferase (AST) / transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT): < 3 X limite superior institucional de normal alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT): < 3 X limite superior institucional do normal

   Função renal adequada:

   creatinina: dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina: > 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

6. Concordância em não doar sangue ou hemoderivados durante o estudo e por 7 meses após a descontinuação do vismodegib; para pacientes do sexo masculino, concordância em não doar esperma durante o estudo e por 7 meses após a descontinuação do vismodegib.
7. Para pacientes do sexo masculino, concordância em não doar esperma durante o estudo e por 3 meses após a dose final de vismodegib. Os pacientes do sexo masculino devem usar sempre preservativos, mesmo após uma vasectomia, durante as relações sexuais com parceiras grávidas ou parceiras com potencial reprodutivo durante o tratamento com vismodegib. Vismodegib está presente no sémen. Não se sabe se a quantidade de vismodegib no sêmen pode causar danos embriofetais.
8. Verifique o estado de gravidez de fêmeas com potencial reprodutivo dentro de 7 dias antes de iniciar o vismodegib. Para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao início da dosagem. As mulheres com potencial reprodutivo devem usar duas formas de contracepção aceitáveis ​​(incluindo um método de barreira aceitável com espermicida) durante a terapia e por 7 meses após a conclusão da terapia. As formas aceitáveis ​​de contracepção primária incluem: contraceptivos hormonais combinados, implante hormonal subcutâneo, adesivo hormonal, contraceptivos hormonais (sistema intrauterino liberador de levonorgestre, depósito de acetato de medroxiprogesterona), esterilização tubária, vasectomia e dispositivo intrauterino (DIU). As formas aceitáveis ​​de contracepção de barreira incluem as seguintes: qualquer preservativo masculino (com espermicida) ou diafragma (com espermicida).

Critério de exclusão:

1. Pacientes com metástase à distância (p. disseminado para áreas distantes fora dos gânglios linfáticos regionais, áreas claramente não contíguas de envolvimento ósseo ou metástases distantes para pulmão, cérebro, fígado ou outros órgãos viscerais) são inelegíveis.
2. Pacientes com síndrome de CBC nevóide (síndrome de Gorlin) não devem ser incluídos neste estudo.
3. Um paciente com outra malignidade conhecida é elegível se houver um risco insignificante de progressão da doença ou morte dentro de um ano, não houver tratamento ativo em andamento para essa malignidade e a malignidade e/ou quaisquer tratamentos futuros previstos não interfiram no protocolo. avaliações obrigatórias em 1 ano.
4. Vismodegib prévio ou outros antagonistas da via Hh;

5. Terapia antitumoral concomitante não especificada pelo protocolo (por exemplo, quimioterapia, outra terapia direcionada, terapia tópica como 5-Fluorouracil ou imiquimode, radioterapia, cirurgia ou terapia fotodinâmica.

   • Para pacientes com múltiplos CBCs cutâneos no início do estudo que não são designados pelo investigador como lesões-alvo, o tratamento desses CBCs não-alvo com cirurgia pode ser permitido, mas deve ser discutido com o Coordenador de Dados antes de qualquer procedimento cirúrgico.
6. Participação recente (dentro de 4 semanas após o registro), atual ou planejada em outro estudo experimental de drogas.
7. Radioterapia prévia para a região do câncer do estudo que resultaria na sobreposição de campos de radioterapia de tal forma que a intenção curativa com radiação não pode ser atendida

8. Incapacidade ou falta de vontade de engolir cápsulas; Pacientes com qualquer condição que possa prejudicar a capacidade de engolir ou absorver medicamentos orais/produtos em investigação, incluindo:

   • qualquer lesão, seja induzida por tumor, radiação ou outras condições, que dificulte a deglutição de cápsulas ou comprimidos;
   • procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo, mas não limitados a, ressecção maior do estômago ou intestino delgado;
   • doença ulcerosa péptica ativa;
   • síndrome de má absorção

9. Mulheres grávidas ou lactantes. As pacientes que não conseguem ou não querem aderir aos métodos contraceptivos exigidos são excluídas do estudo.

   • As mulheres com potencial reprodutivo devem usar duas formas de contracepção aceitáveis ​​(incluindo um método de barreira aceitável com espermicida) durante a terapia e por 7 meses após a conclusão da terapia. Formas aceitáveis ​​de contracepção primária incluem: contraceptivos hormonais combinados, implante hormonal subcutâneo, adesivo hormonal, contraceptivos hormonais (sistema intrauterino liberador de levonorgestre, depósito de acetato de medroxiprogesterona), esterilização tubária, vasectomia e dispositivo intrauterino (DIU). As formas aceitáveis ​​de contracepção de barreira incluem as seguintes: Qualquer preservativo masculino (com espermicida) ou diafragma (com espermicida).
   • Pacientes do sexo masculino devem usar preservativos em todos os momentos, mesmo após uma vasectomia, durante relações sexuais com parceiras com potencial reprodutivo durante o tratamento com vismodegib e por 2 meses após a última dose para evitar a exposição de uma parceira grávida e do feto ao vismodegib.
10. Expectativa de vida de <1 ano

11. Pacientes com CBC multifocal superficial generalizado que são considerados irressecáveis ​​devido à amplitude do envolvimento e não têm uma única área definível da doença passível de direcionamento da radioterapia.

    Nota: Se uma área incluindo uma ou mais lesões for definível para direcionamento da terapia de radiação, o paciente pode ser elegível para tratamento no estudo usando a(s) lesão(ões)-alvo designada(s) identificada(s) pelo investigador.

12. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo;
13. História de outra doença, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o paciente de alto risco complicações do tratamento
14. pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada, devido ao potencial de interações farmacocinéticas com vismodegib;