Fase II-studie af strålebehandling og vismodegib til avanceret hoved/hals basalcellekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter med lokalt fremskreden BCC i hoved og nakke, bestående af mindst én histologisk eller cytologisk bekræftet læsion større end eller lig med 20 mm i den længste diameter, der anses for at være inoperabel eller have en medicinsk kontraindikation til operation, efter vurderingen en Mohs dermatologisk kirurg, hoved- og halskirurg eller plastikkirurg. Lokalt fremskreden sygdom anses for at omfatte involverede lymfeknuder i nakken. En patient med regionalt involverede lymfeknuder i nakken anses for at være berettiget. Patienten bør betragtes som en kandidat til strålebehandling og bør ikke have medicinske kontraindikationer for at modtage strålebehandling.

   Hvis en patient har fjernmetastatisk spredning af BCC (f.eks. spredning til fjerne områder uden for de regionale lymfeknuder, klart ikke sammenhængende områder med knoglepåvirkning eller fjernmetastasering til lunge, hjerne eller andre viscerale organer), bør patienten betragtes som har fjernmetastaser og er ikke berettiget.

   Bemærk: Alle læsioner, som investigator foreslår at følge som mållæsioner i løbet af undersøgelsen, skal tidligere være blevet histologisk bekræftet som BCC.

   Acceptable kontraindikationer for operation omfatter:

   • BCC, der er gentaget på samme sted efter to eller flere kirurgiske procedurer og vellykket helbredende resektion, anses for usandsynligt
   • Fuldstændig kirurgisk resektion er ikke mulig eller anses for at være overdrevent sygelig (f. invasion i kranienerver eller kraniebase, nærhed til hjerne, rygmarvskanal eller kredsløb)
   • Forventet betydelig morbiditet og/eller større deformitet fra kirurgi (f. fjernelse af en større ansigtsstruktur, såsom næse, øre, øjenlåg, øje eller kæbe; eller krav om amputation af øvre lemmer)
   • Medicinsk kontraindikation til operation
   • Patient nægter operation på grund af forventet sygelighed
   • Andre forhold, der anses for at være kontraindicerende, skal drøftes med Datakoordinator, inden patienten indskrives.
2. Forudgående strålebehandling er acceptabel, men der kan ikke være større overlapning af det tidligere bestrålede væv med de nye strålebehandlingsvolumener, der forventes at blive leveret til formålet med denne protokol, på en sådan måde, at den helbredende hensigt med stråling ikke kan opfyldes. Desuden bør den samlede dosis fra al stråling, der leveres og forventes at blive leveret, ikke overstige de foreslåede dosisbegrænsninger, der er givet for normale strukturer.
3. Zubrod Performance Status 0-2
4. Alder over eller lig med 18 år

5. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion defineret som følger:

   Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   leukocytter:> 3.000/mikroliter (mcL) absolut neutrofiltal: større end eller lig med 1000 celler/mm3 blodplader: større end eller lig med 75.000 celler/mm3 hæmoglobin: større end eller lig med 8,5 g/dl (anbefalet afskæring med forbehold for bedømmelse af medicinsk onkolog), men kan ikke være transfusionsafhængig

   Tilstrækkelig leverfunktion:

   total bilirubin: mindre end eller lig med 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller inden for 3x ULN for patienter med Gilbert sygdom aspartataminotransferase (AST) / serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT): < 3 X institutionel øvre grænse på normal alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre-pyrodruevin transaminase (SGPT): < 3 X institutionel øvre grænse for normal normal

   Tilstrækkelig nyrefunktion:

   kreatinin: inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance: > 60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

6. Aftale om ikke at donere blod eller blodprodukter under undersøgelsen og i 7 måneder efter seponering af vismodegib; for mandlige patienter, aftale om ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 7 måneder efter seponering af vismodegib.
7. For mandlige patienter, aftale om ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis vismodegib. Mandlige patienter skal altid bruge kondomer, selv efter en vasektomi, under samleje med gravide partnere eller kvindelige partnere med reproduktionspotentiale under behandling med vismodegib. Vismodegib er til stede i sæden. Det vides ikke, om mængden af ​​vismodegib i sæden kan forårsage embryo-føtal skade.
8. Verificer graviditetsstatus for kvinder med reproduktionspotentiale inden for 7 dage før påbegyndelse af vismodegib. For kvinder i den fødedygtige alder kræves en negativ graviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering. Kvinder med reproduktionspotentiale skal bruge to former for acceptabel prævention (inklusive en acceptabel barrieremetode med spermicid) under behandlingen og i 7 måneder efter endt behandling. Acceptable former for primær prævention omfatter følgende: Hormonelle kombinationspræventionsmidler, subkutant hormonimplantat, hormonplaster, hormonelle præventionsmidler (levonorgestre-frigivende intrauterint system, medroxyprogesteronacetatdepot), tubal sterilisering, vasektomi og intrauterin anordning (IUD). Acceptable former for barriereprævention omfatter følgende: ethvert mandligt kondom (med spermicid) eller mellemgulv (med spermicid).

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med fjernmetastaser (f. spredning til fjerne områder uden for de regionale lymfeknuder, klart ikke sammenhængende områder med knoglepåvirkning eller fjernmetastaser til lunge, hjerne, lever eller andre viscerale organer) er ikke berettigede.
2. Patienter med nevoid BCC syndrom (Gorlin syndrom) bør ikke deltage i denne undersøgelse.
3. En patient med en kendt anden malignitet er berettiget, hvis der er en ubetydelig risiko for sygdomsprogression eller død inden for et år, der ikke er nogen aktiv igangværende behandling for denne malignitet, og maligniteten og/eller eventuelle forventede fremtidige behandlinger ikke vil forstyrre protokol- obligatoriske evalueringer efter 1 år.
4. Tidligere vismodegib eller andre antagonister af Hh-vejen;

5. Samtidig ikke-protokol-specificeret antitumorterapi (f.eks. kemoterapi, anden målrettet terapi, topisk terapi såsom 5-Fluorouracil eller imiquimod, strålebehandling, kirurgi eller fotodynamisk terapi.

   • For patienter med flere kutane BCC'er ved baseline, som ikke er udpeget af investigator som mållæsioner, kan behandling af disse non-target BCC'er med kirurgi tillades, men skal diskuteres med datakoordinator før enhver kirurgisk procedure.
6. Nylig (inden for 4 uger efter registrering), nuværende eller planlagt deltagelse i en anden eksperimentel lægemiddelundersøgelse.
7. Forudgående strålebehandling til området af undersøgelsens cancer, der ville resultere i overlapning af stråleterapifelter på en sådan måde, at helbredende hensigt med stråling ikke kan opfyldes

8. Manglende evne eller vilje til at sluge kapsler; Patienter med enhver tilstand, der kan svække evnen til at sluge eller absorbere oral medicin/undersøgelsesprodukt, herunder:

   • enhver læsion, uanset om den er induceret af tumor, stråling eller andre tilstande, som gør det vanskeligt at sluge kapsler eller piller;
   • tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorption, herunder, men ikke begrænset til, større resektion af mave eller tyndtarm;
   • aktiv mavesår sygdom;
   • malabsorptionssyndrom

9. Gravide eller ammende kvinder. Patienter, der ikke er i stand til eller ikke vil følge de påkrævede præventionsmetoder, udelukkes fra undersøgelsen.

   • Kvinder med reproduktionspotentiale skal bruge to former for acceptabel prævention (inklusive en acceptabel barrieremetode med spermicid) under behandlingen og i 7 måneder efter endt behandling. Acceptable former for primær prævention omfatter følgende: Hormonelle kombinationspræventionsmidler, subkutant hormonimplantat, hormonplaster, hormonelle præventionsmidler (levonorgestre-frigivende intrauterint system, medroxyprogesteronacetatdepot), tubal sterilisering, vasektomi og intrauterin anordning (IUD). Acceptable former for barriereprævention omfatter følgende: Ethvert mandligt kondom (med sæddræbende middel) eller mellemgulv (med sæddræbende middel).
   • Mandlige patienter skal bruge kondom på alle tidspunkter, selv efter en vasektomi, under samleje med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale under behandling med vismodegib og i 2 måneder efter den sidste dosis for at undgå at udsætte en gravid partner og det ufødte foster for vismodegib.
10. Forventet levetid på <1 år

11. Patienter med udbredt overfladisk multifokal BCC, som anses for uoperable på grund af bred involvering og ikke har et enkelt definerbart sygdomsområde, der er modtageligt for strålebehandlingsmålretning.

    Bemærk: Hvis et område, der omfatter en eller flere læsioner, kan defineres til målretning efter stråleterapi, kan patienten være kvalificeret til behandling på undersøgelse ved hjælp af den eller de udpegede mållæsioner, der er identificeret af investigator.

12. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav;
13. Anamnese med anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater eller gøre patienten i højrisikoform behandlingskomplikationer
14. HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med vismodegib;