Um estudo aberto, multicêntrico, de dose múltipla, fase 1 para estabelecer a dose máxima tolerada da formulação lipossômica E7389 em pacientes com tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais.
2. Evidência histológica ou citológica de um tumor sólido irressecável ou refratário.
3. Participantes que tenham pelo menos uma lesão mensurável (eixo longo em linfonodo não linfático: maior ou igual a 10 milímetros (mm); eixo curto em linfonodo: maior ou igual a 15 mm) com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 na Parte de Expansão.
4. Função hepática adequada evidenciada por bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores do normal (LSN) e fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 3 x LSN ( no caso de metástases hepáticas menores ou iguais a 5 x LSN). Caso a ALP seja maior que 3 x LSN (na ausência de metástases hepáticas) ou maior que 5 x LSN (na presença de metástases hepáticas) E o participante também tenha metástases ósseas, a ALP específica do fígado deve ser separada da total e usado para avaliar a função hepática em vez da ALP total.
5. Função renal adequada evidenciada por creatinina sérica menor ou igual a 2,0 miligramas/decilitro (mg/dL) (177 micromol/litro (umol/L)) ou depuração de creatinina calculada maior ou igual a 40 mililitros/minuto (mL/min ) de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault.
6. Função adequada da medula óssea evidenciada por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 10^9/litro (L), hemoglobina maior ou igual a 9 gramas/decilitro (g/dL) (5,5 milimol/litro ( mmol/L)) e contagem de plaquetas maior ou igual a 100 x 10^9/L.
7. As fêmeas não devem estar amamentando ou grávidas na triagem ou na linha de base (conforme documentado por uma gonadotrofina coriônica humana beta negativa [B-hCG]). Uma avaliação inicial separada é necessária se um teste de gravidez de triagem negativo foi obtido mais de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Todas as mulheres serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam na pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada e sem outra causa conhecida ou suspeita) ou tenham sido esterilizadas cirurgicamente (ou seja, laqueadura bilateral, histerectomia total ou ooforectomia bilateral, todas com cirurgia pelo menos um mês antes da dosagem).
9. Mulheres com potencial para engravidar não devem ter tido relações sexuais desprotegidas dentro de 30 dias antes da entrada no estudo e devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes (por exemplo, abstinência total, dispositivo intrauterino, método de dupla barreira [preservativo e tampa oclusiva - diafragma ou cápsulas cervicais/abóbadas - com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida], um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. Se atualmente abstinente, a participante deve concordar em usar um método de barreira dupla com espermicida conforme descrito acima se ela se tornar sexualmente ativa durante o período do estudo ou por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo. As mulheres que estão usando contraceptivos hormonais devem ter tomado uma dose estável do mesmo produto contraceptivo hormonal por pelo menos 4 semanas antes da administração e devem continuar a usar o mesmo contraceptivo durante o estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento em estudo.
10. Os participantes do sexo masculino devem ter tido uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada) ou eles e suas parceiras devem atender aos critérios acima (ou seja, não ter potencial para engravidar ou praticar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo). Nenhuma doação de esperma é permitida durante o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
11. Fornecer consentimento informado por escrito.
12. Disposto e capaz de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas (teste B-hCG [ou hCG] positivo) ou amamentando.
2. Participantes que receberam qualquer terapia anticâncer dentro de 21 dias antes da entrada no estudo para agentes citotóxicos (42 dias para mitomicina C e nitrosouréias), radioterapia, hormonal, biológico (incluindo anticorpos humanizados) e agentes direcionados, ou dentro de 30 dias para um agente experimental.
3. Participantes que não se recuperaram de toxicidades agudas como resultado de terapia anti-câncer anterior para menos de Grau 2, de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE), exceto alopecia.
4. Participantes que foram previamente tratados com eribulina-LF.
5. Radioterapia abrangendo mais de 30% da medula óssea.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes da inscrição.
7. Neuropatia periférica pré-existente maior que CTCAE Grau 1.

8. Comprometimento cardiovascular significativo, definido como:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva maior que a Classe II de acordo com a New York Heart Association.
   2. Angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a inscrição, ou arritmia cardíaca que requer tratamento.
   3. Uma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo um intervalo QT/QTc prolongado na linha de base (por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc superior a 500 milissegundos (ms)).
   4. Histórico de fatores de risco para torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo) ou uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
9. Evidência de doença clinicamente significativa (por exemplo, doença cardíaca, respiratória, gastrointestinal, renal) que, na opinião do(s) investigador(es), poderia afetar a segurança do participante ou interferir nas avaliações do estudo.
10. Diagnosticado com carcinomatose meníngea.
11. Os participantes com metástases cerebrais ou subdurais não são elegíveis, a menos que tenham concluído a terapia local e tenham descontinuado o uso de corticosteróides para esta indicação por pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Qualquer sintoma(s) atribuído(s) a metástases cerebrais deve(m) estar estável(is) por pelo menos 4 semanas antes da inscrição, e a estabilidade radiográfica deve ser confirmada comparando uma varredura cerebral (TC com contraste ou ressonância magnética com e sem contraste) realizada durante o período de triagem com um varredura cerebral realizada pelo menos 4 semanas antes usando a mesma modalidade.
12. Qualquer doença ou infecção grave concomitante que requeira tratamento: infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou infecção por hepatite C (sorologia positiva assintomática não é excludente).
13. Envolvimento linfangítico pulmonar que resulta em disfunção pulmonar requerendo tratamento ativo, incluindo o uso de oxigênio.
14. Histórico de dependência ou abuso de drogas ou álcool nos últimos 2 anos ou uso atual de drogas recreativas ilegais.
15. Intolerância conhecida ao Halaven (eribulina-LF; E7389-LF) ou a qualquer um dos excipientes.
16. Qualquer condição médica ou outra que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do participante em um estudo clínico.
17. Agendado para cirurgia durante o estudo.
18. Participantes com índice de massa corporal (IMC) inferior a 35.

19. Participantes com malignidade abdominal comprovada com ascite refratária concomitante definida por um dos seguintes critérios:

    1. Ascite sintomática (mais de 2 L) que não respondeu clinicamente a pelo menos 2 semanas de diuréticos OU
    2. Remoção de pelo menos 10 L nos últimos 2 meses para alívio dos sintomas OU
    3. Ascite sintomática que recorreu em pelo menos três ocasiões em um período de 2 meses, apesar do tratamento diurético.

20. Participantes com derrame pleural refratário concomitante definido pelos seguintes critérios:

    1. Derrame pleural sintomático que não respondeu clinicamente ao tratamento e necessitou de drenagem pleural nos últimos 2 meses para alívio dos sintomas OU
    2. Derrame pleural sintomático recorrente em pelo menos três ocasiões em um período de 2 meses, apesar do tratamento.
21. Atualmente inscrito em outro ensaio clínico ou usado qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias ou 5 vezes a meia-vida, o que for maior antes do consentimento informado.