Eine offene, multizentrische Phase-1-Studie mit Mehrfachdosis zur Ermittlung der maximal tolerierten Dosis der liposomalen E7389-Formulierung bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter.
2. Histologischer oder zytologischer Nachweis eines inoperablen oder refraktären soliden Tumors.
3. Teilnehmer, die mindestens eine messbare Läsion haben (lange Achse im Nicht-Lymphknoten: größer oder gleich 10 Millimeter (mm); kurze Achse im Lymphknoten: größer oder gleich 15 mm), basierend auf den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1 im Erweiterungsteil.
4. Ausreichende Leberfunktion, nachgewiesen durch Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenzen des Normalwerts (ULN) und alkalische Phosphatase (ALP), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) kleiner oder gleich 3 x ULN ( im Falle von Lebermetastasen kleiner oder gleich 5 x ULN). Falls der ALP größer als das 3-fache des ULN (ohne Lebermetastasen) oder mehr als das 5-fache des ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen) ist UND der Teilnehmer außerdem bekanntermaßen Knochenmetastasen hat, muss der leberspezifische ALP vom Gesamtwert getrennt werden Wird zur Beurteilung der Leberfunktion anstelle des gesamten ALP verwendet.
5. Ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch Serumkreatinin von weniger als oder gleich 2,0 Milligramm/Deziliter (mg/dL) (177 Mikromol/Liter (umol/L)) oder berechnete Kreatinin-Clearance von mehr als oder gleich 40 Milliliter/Minute (ml/min). ) nach der Cockcroft- und Gault-Formel.
6. Angemessene Knochenmarksfunktion, nachgewiesen durch eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 10^9/Liter (L), Hämoglobin größer oder gleich 9 Gramm/Deziliter (g/dL) (5,5 Millimol/Liter ( mmol/L)) und die Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 x 10^9/L.
7. Frauen dürfen zum Screening oder zu Studienbeginn weder stillen noch schwanger sein (dokumentiert durch ein negatives beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG]). Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn mehr als 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wurde.
8. Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind postmenopausal (amenorrhoisch seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten, in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache) oder wurden chirurgisch sterilisiert (d. h. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie). oder bilaterale Oophorektomie, alle mit Operation mindestens einen Monat vor der Dosierung).
9. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn keinen ungeschützten Geschlechtsverkehr gehabt haben und müssen sich bereit erklären, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (z. B. völlige Abstinenz, ein Intrauterinpessar, eine Doppelbarrieremethode [Kondom und Verschlusskappe – Diaphragma). oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen – mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen], einem empfängnisverhütenden Implantat, einem oralen Kontrazeptivum oder einem von einer Vasektomie befreiten Partner mit bestätigter Azoospermie) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation. Wenn die Teilnehmerin derzeit abstinent ist, muss sie der Anwendung einer Doppelbarrieremethode mit Spermizid wie oben beschrieben zustimmen, wenn sie während des Studienzeitraums oder 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation sexuell aktiv wird. Frauen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen vor der Einnahme mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis desselben hormonellen Verhütungsmittels eingenommen haben und müssen während der Studie und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments weiterhin dasselbe Verhütungsmittel anwenden.
10. Männliche Teilnehmer müssen eine erfolgreiche Vasektomie (bestätigte Azoospermie) hinter sich haben oder sie und ihre Partnerinnen müssen die oben genannten Kriterien erfüllen (d. h. sie dürfen während des gesamten Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation weder gebärfähig sein noch eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Während des Studienzeitraums und 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments ist keine Samenspende gestattet.
11. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
12. Bereit und in der Lage, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind (positiver B-hCG-Test) oder stillen.
2. Teilnehmer, die innerhalb von 21 Tagen vor Studienbeginn eine Krebstherapie für zytotoxische Wirkstoffe (42 Tage für Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe), Strahlentherapie, hormonelle, biologische (einschließlich humanisierte Antikörper) und zielgerichtete Wirkstoffe oder innerhalb von 30 Tagen für einen Prüfpräparat erhalten haben.
3. Teilnehmer, die sich gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) nicht von akuten Toxizitäten infolge einer vorherigen Krebstherapie auf weniger als Grad 2 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
4. Teilnehmer, die zuvor mit Eribulin-LF behandelt wurden.
5. Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarks umfasst.
6. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung.
7. Vorbestehende periphere Neuropathie größer als CTCAE Grad 1.

8. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung, definiert als:

   1. Herzinsuffizienz größer als Klasse II nach Angaben der New York Heart Association.
   2. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung oder behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen.
   3. Eine klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich eines deutlich verlängerten QT/QTc-Intervalls zu Beginn (z. B. ein wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls von mehr als 500 Millisekunden (ms)).
   4. Eine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte eines langen QT-Syndroms) oder die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängerten.
9. Hinweise auf eine klinisch bedeutsame Erkrankung (z. B. Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm- oder Nierenerkrankung), die nach Ansicht des/der Prüfer die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Studienbewertungen beeinträchtigen könnte.
10. Bei ihm wurde eine Meningealkarzinose diagnostiziert.
11. Teilnehmer mit Hirn- oder Subduralmetastasen sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben die lokale Therapie abgeschlossen und die Verwendung von Kortikosteroiden für diese Indikation vor der Einschreibung mindestens 4 Wochen lang eingestellt. Alle Symptome, die auf Hirnmetastasen zurückzuführen sind, müssen mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung stabil sein, und die radiologische Stabilität sollte durch den Vergleich eines während des Screening-Zeitraums durchgeführten Gehirnscans (CT mit Kontrastmittel oder MRT mit und ohne Kontrastmittel) mit einem bestätigt werden Gehirnscan, der mindestens 4 Wochen zuvor mit der gleichen Modalität durchgeführt wurde.
12. Jede schwerwiegende Begleiterkrankung oder Infektion, die eine Behandlung erfordert: bekannte aktive HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus), Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion (asymptomatische positive Serologie ist kein Ausschluss).
13. Pulmonaler lymphangitischer Befall, der zu einer Lungenfunktionsstörung führt, die eine aktive Behandlung, einschließlich der Verwendung von Sauerstoff, erfordert.
14. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb der letzten etwa 2 Jahre oder aktueller Konsum illegaler Freizeitdrogen.
15. Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Halaven (Eribulin-LF; E7389-LF) oder einem der sonstigen Bestandteile.
16. Jeder medizinische oder sonstige Zustand, der nach Ansicht des/der Prüfer/s die Teilnahme des Teilnehmers an einer klinischen Studie ausschließen würde.
17. Während der Studie ist eine Operation geplant.
18. Teilnehmer mit einem Body-Mass-Index (BMI) unter 35.

19. Teilnehmer mit nachgewiesener bösartiger Baucherkrankung und gleichzeitigem refraktärem Aszites, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

    1. Symptomatischer Aszites (mehr als 2 l), der klinisch nicht auf Diuretika ODER mindestens 2 Wochen ansprach
    2. Entfernung von mindestens 10 l in den letzten 2 Monaten zur Linderung der Symptome ODER
    3. Symptomatischer Aszites, der trotz Diuretika-Behandlung mindestens dreimal innerhalb von 2 Monaten wieder auftrat.

20. Teilnehmer mit gleichzeitigem refraktärem Pleuraerguss, definiert durch die folgenden Kriterien:

    1. Symptomatischer Pleuraerguss, der klinisch nicht auf die Behandlung ansprach und in den letzten 2 Monaten zur Linderung der Symptome eine Pleuradrainage benötigte ODER
    2. Wiederkehrender symptomatischer Pleuraerguss bei mindestens drei Gelegenheiten innerhalb von 2 Monaten trotz Behandlung.
21. Derzeit in einer anderen klinischen Studie eingeschrieben oder innerhalb von 30 Tagen oder dem Fünffachen der Halbwertszeit, je nachdem, welcher Zeitraum vor der Einwilligung nach Aufklärung länger ist, ein Prüfpräparat oder -gerät verwendet.