Un estudio abierto, multicéntrico, de dosis múltiple, de fase 1 para establecer la dosis máxima tolerada de la formulación liposomal E7389 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. 18 años de edad o más.
2. Evidencia histológica o citológica de un tumor sólido irresecable o refractario.
3. Participantes que tienen al menos una lesión medible (eje largo en no ganglio linfático: mayor o igual a 10 milímetros (mm); eje corto en ganglio linfático: mayor o igual a 15 mm) según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 en la Parte de Expansión.
4. Función hepática adecuada evidenciada por bilirrubina inferior o igual a 1,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN) y fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) inferior o igual a 3 x ULN ( en el caso de metástasis hepáticas menores o iguales a 5 x LSN). En caso de que la ALP sea mayor a 3 x ULN (en ausencia de metástasis hepáticas) o mayor a 5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas) Y también se sabe que el participante tiene metástasis óseas, la ALP específica del hígado debe separarse del total y utilizado para evaluar la función hepática en lugar de la ALP total.
5. Función renal adecuada evidenciada por creatinina sérica menor o igual a 2,0 miligramos/decilitro (mg/dL) (177 micromoles/litro (umol/L)) o aclaramiento de creatinina calculado mayor o igual a 40 mililitros/minuto (ml/min) ) según la fórmula de Cockcroft y Gault.
6. Función adecuada de la médula ósea evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1,5 x 10^9/litro (L), hemoglobina superior o igual a 9 gramos/decilitro (g/dL) (5,5 milimoles/litro ( mmol/L)) y recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10^9/L.
7. Las mujeres no deben estar lactando ni embarazadas en la selección o en el inicio (según lo documentado por una gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] negativa). Se requiere una evaluación inicial separada si se obtuvo una prueba de detección de embarazo negativa más de 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Se considerará que todas las mujeres están en edad fértil a menos que sean posmenopáusicas (amenorreica durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado y sin otra causa conocida o sospechada) o hayan sido esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, histerectomía total u ooforectomía bilateral, todas con cirugía al menos un mes antes de la dosificación).
9. Las mujeres en edad fértil no deben haber tenido relaciones sexuales sin protección dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio y deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., abstinencia total, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera [preservativo y capuchón oclusivo - diafragma o capuchones cervicales/bóveda - con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida], un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral, o tener una pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Si actualmente es abstinente, la participante debe aceptar usar un método de doble barrera con espermicida como se describe anteriormente si se vuelve sexualmente activa durante el período de estudio o durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben haber recibido una dosis estable del mismo producto anticonceptivo hormonal durante al menos 4 semanas antes de la dosificación y deben continuar usando el mismo anticonceptivo durante el estudio y durante 30 días después de la interrupción del fármaco del estudio.
10. Los participantes masculinos deben haberse sometido a una vasectomía exitosa (azoospermia confirmada) o ellos y sus parejas femeninas deben cumplir con los criterios anteriores (es decir, no estar en edad fértil o practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del fármaco del estudio). No se permite la donación de esperma durante el período de estudio y durante los 30 días posteriores a la suspensión del fármaco del estudio.
11. Proporcionar consentimiento informado por escrito.
12. Dispuesto y capaz de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres que están embarazadas (prueba B-hCG [o hCG] positiva) o amamantando.
2. Participantes que hayan recibido cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores al ingreso al estudio para agentes citotóxicos (42 días para mitomicina C y nitrosoureas), radioterapia, agentes hormonales, biológicos (incluidos los anticuerpos humanizados) y dirigidos, o dentro de los 30 días para un agente en investigación.
3. Participantes que no se hayan recuperado de toxicidades agudas como resultado de una terapia anticancerígena anterior a menos de Grado 2, según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), excepto alopecia.
4. Participantes que hayan sido tratados previamente con eribulina-LF.
5. Radioterapia que abarque más del 30% de la médula ósea.
6. Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.
7. Neuropatía periférica preexistente mayor que CTCAE Grado 1.

8. Deterioro cardiovascular significativo, definido como:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la Clase II según la New York Heart Association.
   2. Angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento.
   3. Una anomalía en el electrocardiograma (ECG) clínicamente significativa, que incluye un intervalo QT/QTc prolongado marcado en la línea de base (p. ej., una demostración repetida de un intervalo QTc superior a 500 milisegundos (ms)).
   4. Antecedentes de factores de riesgo de torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o el uso de medicamentos concomitantes que prolongaron el intervalo QT/QTc.
9. Evidencia de enfermedad clínicamente significativa (p. ej., enfermedad cardíaca, respiratoria, gastrointestinal, renal) que, en opinión de los investigadores, podría afectar la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones del estudio.
10. Diagnosticado con carcinomatosis meníngea.
11. Los participantes con metástasis cerebrales o subdurales no son elegibles, a menos que hayan completado la terapia local y hayan interrumpido el uso de corticosteroides para esta indicación durante al menos 4 semanas antes de la inscripción. Cualquier síntoma atribuido a metástasis cerebrales debe ser estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción, y la estabilidad radiográfica debe confirmarse comparando una exploración cerebral (CT con contraste o MRI con y sin contraste) realizada durante el Período de selección con un exploración cerebral realizada al menos 4 semanas antes utilizando la misma modalidad.
12. Cualquier enfermedad o infección grave concomitante que requiera tratamiento: infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C (la serología positiva asintomática no es excluyente).
13. Afectación linfangítica pulmonar que resulta en disfunción pulmonar que requiere tratamiento activo, incluido el uso de oxígeno.
14. Antecedentes de dependencia o abuso de drogas o alcohol en aproximadamente los últimos 2 años o uso actual de drogas recreativas ilegales.
15. Intolerancia conocida a Halaven (eribulina-LF; E7389-LF) o a cualquiera de los excipientes.
16. Cualquier condición médica o de otro tipo que, en opinión de los investigadores, impediría la participación del participante en un estudio clínico.
17. Programado para cirugía durante el estudio.
18. Participantes con índice de masa corporal (IMC) inferior a 35.

19. Participantes con neoplasia maligna abdominal comprobada con ascitis refractaria concurrente definida por uno de los siguientes criterios:

    1. Ascitis sintomática (más de 2 L) que no respondió clínicamente a al menos 2 semanas de diuréticos O
    2. Eliminación de al menos 10 L en los 2 meses anteriores para el alivio de los síntomas O
    3. Ascitis sintomática que recidivó en al menos tres ocasiones en un período de 2 meses a pesar del tratamiento con diuréticos.

20. Participantes con derrame pleural refractario concurrente definido por los siguientes criterios:

    1. Derrame pleural sintomático que no respondió clínicamente al tratamiento y necesitó drenaje pleural en los 2 meses anteriores para el alivio de los síntomas O
    2. Derrame pleural sintomático recurrente en al menos tres ocasiones en un período de 2 meses a pesar del tratamiento.
21. Actualmente inscrito en otro ensayo clínico o utilizado cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días o 5 veces la vida media, lo que sea más largo antes del consentimiento informado.