Une étude ouverte, multicentrique, à doses multiples, de phase 1 pour établir la dose maximale tolérée de la formulation liposomale E7389 chez les patients atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus.
2. Preuve histologique ou cytologique d'une tumeur solide non résécable ou réfractaire.
3. Participants qui ont au moins une lésion mesurable (grand axe dans un ganglion non lymphatique : supérieur ou égal à 10 millimètres (mm) ; petit axe dans un ganglion lymphatique : supérieur ou égal à 15 mm) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1 dans la partie d'extension.
4. Fonction hépatique adéquate mise en évidence par une bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN) et de la phosphatase alcaline (ALP), de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à 3 x LSN ( en cas de métastases hépatiques inférieures ou égales à 5 x LSN). Dans le cas où l'ALP est supérieure à 3 x LSN (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieure à 5 x LSN (en présence de métastases hépatiques) ET que le participant est également connu pour avoir des métastases osseuses, l'ALP spécifique du foie doit être séparée du total et utilisé pour évaluer la fonction hépatique au lieu de l'ALP total.
5. Fonction rénale adéquate attestée par une créatinine sérique inférieure ou égale à 2,0 milligrammes/décilitre (mg/dL) (177 micromoles/litre (umol/L)) ou une clairance de la créatinine calculée supérieure ou égale à 40 millilitres/minute (mL/min ) selon la formule de Cockcroft et Gault.
6. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme en témoigne le nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,5 x 10^9/litre (L), une hémoglobine supérieure ou égale à 9 grammes/décilitre (g/dL) (5,5 millimol/litre ( mmol/L)) et numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 x 10^9/L.
7. Les femelles ne doivent pas être en lactation ou enceintes lors du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par une gonadotrophine chorionique bêta-humaine [B-hCG] négative). Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude.
8. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées (aménorrhée pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre cause connue ou suspectée) ou qu'elles aient été stérilisées chirurgicalement (c.-à-d. ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale, toutes avec chirurgie au moins un mois avant l'administration).
9. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas avoir eu de rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [préservatif et capuchon occlusif - diaphragme ou capes cervicales/voûtes - avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide], un implant contraceptif, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Si elle est actuellement abstinente, la participante doit accepter d'utiliser une méthode à double barrière avec spermicide comme décrit ci-dessus si elle devient sexuellement active pendant la période d'étude ou pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent avoir reçu une dose stable du même produit contraceptif hormonal pendant au moins 4 semaines avant l'administration et doivent continuer à utiliser le même contraceptif pendant l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
10. Les participants masculins doivent avoir subi une vasectomie réussie (azoospermie confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines doivent répondre aux critères ci-dessus (c'est-à-dire ne pas être en âge de procréer ou pratiquer une contraception très efficace pendant toute la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude). Aucun don de sperme n'est autorisé pendant la période d'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
11. Fournir un consentement éclairé écrit.
12. Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Les femmes enceintes (test B-hCG [ou hCG] positif) ou qui allaitent.
2. Participants ayant reçu un traitement anticancéreux dans les 21 jours précédant l'entrée à l'étude pour les agents cytotoxiques (42 jours pour la mitomycine C et les nitrosourées), la radiothérapie, les agents hormonaux, biologiques (y compris les anticorps humanisés) et les agents ciblés, ou dans les 30 jours pour un agent expérimental.
3. Participants qui ne se sont pas remis de toxicités aiguës à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur à moins de grade 2, selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), à l'exception de l'alopécie.
4. Participants ayant déjà été traités par éribuline-LF.
5. Radiothérapie englobant plus de 30 % de la moelle osseuse.
6. Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant l'inscription.
7. Neuropathie périphérique préexistante supérieure au grade CTCAE 1.

8. Insuffisance cardiovasculaire importante, définie comme :

   1. Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II selon la New York Heart Association.
   2. Angor instable ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement.
   3. Une anomalie de l'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significative, y compris un intervalle QT/QTc prolongé de base marqué (par exemple, une démonstration répétée d'un intervalle QTc supérieur à 500 millisecondes (ms)).
   4. Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou utilisation concomitante de médicaments qui ont prolongé l'intervalle QT/QTc.
9. Preuve d'une maladie cliniquement significative (par exemple, maladie cardiaque, respiratoire, gastro-intestinale, rénale) qui, de l'avis du ou des investigateurs, pourrait affecter la sécurité du participant ou interférer avec les évaluations de l'étude.
10. Diagnostiqué avec une carcinose méningée.
11. Les participants présentant des métastases cérébrales ou sous-durales ne sont pas éligibles, sauf s'ils ont terminé le traitement local et ont interrompu l'utilisation de corticostéroïdes pour cette indication pendant au moins 4 semaines avant l'inscription. Tout symptôme (s) attribué à des métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription, et la stabilité radiographique doit être confirmée en comparant un scanner cérébral (CT avec contraste ou IRM avec et sans contraste) effectué pendant la période de dépistage à un scanner cérébral effectué au moins 4 semaines plus tôt en utilisant la même modalité.
12. Toute maladie ou infection concomitante grave nécessitant un traitement : infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), hépatite B ou hépatite C (une sérologie positive asymptomatique n'est pas exclusive).
13. Atteinte lymphangitique pulmonaire entraînant un dysfonctionnement pulmonaire nécessitant un traitement actif, y compris l'utilisation d'oxygène.
14. Antécédents de dépendance ou d'abus de drogues ou d'alcool au cours des 2 dernières années environ ou utilisation actuelle de drogues récréatives illégales.
15. Intolérance connue à Halaven (éribuline-LF ; E7389-LF) ou à l'un des excipients.
16. Toute condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du participant à une étude clinique.
17. Intervention chirurgicale prévue pendant l'étude.
18. Participants ayant un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 35.

19. Participants présentant une tumeur maligne abdominale avérée avec une ascite réfractaire concomitante définie par l'un des critères suivants :

    1. Ascite symptomatique (plus de 2 L) qui n'a pas répondu cliniquement à au moins 2 semaines de diurétiques OU
    2. Prélèvement d'au moins 10 L au cours des 2 mois précédents pour le soulagement des symptômes OU
    3. Ascite symptomatique réapparue à au moins trois reprises sur une période de 2 mois malgré un traitement diurétique.

20. Participants présentant un épanchement pleural réfractaire concomitant défini par les critères suivants :

    1. Épanchement pleural symptomatique qui n'a pas répondu cliniquement au traitement et qui a nécessité un drainage pleural au cours des 2 mois précédents pour soulager les symptômes OU
    2. Épanchement pleural symptomatique récurrent à au moins trois reprises sur une période de 2 mois malgré le traitement.
21. Actuellement inscrit à un autre essai clinique ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours ou 5 fois la demi-vie, selon la période la plus longue précédant le consentement éclairé.