Uno studio di fase 1 in aperto, multicentrico, a dosi multiple per stabilire la dose massima tollerata della formulazione liposomiale E7389 in pazienti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più.
2. Evidenza istologica o citologica di un tumore solido non resecabile o refrattario.
3. Partecipanti che hanno almeno una lesione misurabile (asse lungo nel non linfonodo: maggiore o uguale a 10 millimetri (mm); asse corto nel linfonodo: maggiore o uguale a 15 mm) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1 nella parte di espansione.
4. Funzionalità epatica adeguata come evidenziato da bilirubina inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) e fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 3 x ULN ( in caso di metastasi epatiche inferiori o uguali a 5 x ULN). Nel caso in cui l'ALP sia maggiore di 3 x ULN (in assenza di metastasi epatiche) o maggiore di 5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche) E sia noto che il partecipante abbia anche metastasi ossee, l'ALP specifica per il fegato deve essere separata dal totale e utilizzato per valutare la funzionalità epatica anziché l'ALP totale.
5. Funzionalità renale adeguata come evidenziato da creatinina sierica inferiore o uguale a 2,0 milligrammi/decilitro (mg/dL) (177 micromoli/litro (umol/L)) o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 40 millilitri/minuto (mL/min) ) secondo la formula di Cockcroft e Gault.
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo come evidenziato dalla conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 10^9/litro (L), emoglobina maggiore o uguale a 9 grammi/decilitro (g/dL) (5,5 millimoli/litro ( mmol/L)) e conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 10^9/L.
7. Le femmine non devono essere in allattamento o gravide allo screening o al basale (come documentato da gonadotropina corionica beta-umana [B-hCG] negativa). È richiesta una valutazione di base separata se è stato ottenuto un test di gravidanza di screening negativo più di 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Tutte le donne saranno considerate in età fertile a meno che non siano in postmenopausa (amenorrea da almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata e senza altra causa nota o sospetta) o siano state sterilizzate chirurgicamente (ad esempio, legatura delle tube bilaterale, isterectomia totale o ovariectomia bilaterale, tutte con intervento chirurgico almeno un mese prima della somministrazione).
9. Le donne in età fertile non devono aver avuto rapporti sessuali non protetti nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci (ad es. o cappucci cervicali/volte - con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida], un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se attualmente astinente, il partecipante deve accettare di utilizzare un metodo a doppia barriera con spermicida come descritto sopra se diventa sessualmente attiva durante il periodo di studio o per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aver assunto una dose stabile dello stesso prodotto contraccettivo ormonale per almeno 4 settimane prima della somministrazione e devono continuare a utilizzare lo stesso contraccettivo durante lo studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio.
10. I partecipanti di sesso maschile devono aver subito una vasectomia riuscita (azoospermia confermata) o loro e le loro partner devono soddisfare i criteri di cui sopra (vale a dire, non essere potenzialmente fertili o praticare una contraccezione altamente efficace per tutto il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio). Non è consentita alcuna donazione di sperma durante il periodo dello studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.
11. Fornire il consenso informato scritto.
12. Disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza (test B-hCG [o hCG] positivo) o che allattano.
2. - Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale entro 21 giorni prima dell'ingresso nello studio per agenti citotossici (42 giorni per mitomicina C e nitrosourea), radioterapia, agenti ormonali, biologici (inclusi anticorpi umanizzati) e mirati, o entro 30 giorni per un agente sperimentale.
3. - Partecipanti che non si sono ripresi da tossicità acute a seguito di una precedente terapia antitumorale a meno del grado 2, secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE), ad eccezione dell'alopecia.
4. - Partecipanti che sono stati precedentemente trattati con eribulina-LF.
5. Radioterapia che comprende più del 30% del midollo osseo.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima dell'arruolamento.
7. Neuropatia periferica preesistente superiore al grado 1 CTCAE.

8. Compromissione cardiovascolare significativa, definita come:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II secondo la New York Heart Association.
   2. Angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento o aritmia cardiaca che richieda trattamento.
   3. Un'anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significativa, incluso un marcato intervallo QT/QTc prolungato al basale (ad esempio, una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc maggiore di 500 millisecondi (ms)).
   4. Una storia di fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso di farmaci concomitanti che hanno prolungato l'intervallo QT/QTc.
9. Evidenza di malattia clinicamente significativa (ad es. Malattia cardiaca, respiratoria, gastrointestinale, renale) che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe influire sulla sicurezza del partecipante o interferire con le valutazioni dello studio.
10. Diagnosi di carcinomatosi meningea.
11. I partecipanti con metastasi cerebrali o subdurali non sono ammissibili, a meno che non abbiano completato la terapia locale e abbiano interrotto l'uso di corticosteroidi per questa indicazione per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. Qualsiasi sintomo attribuito a metastasi cerebrali deve essere stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e la stabilità radiografica deve essere confermata confrontando una scansione cerebrale (TC con contrasto o RM con e senza contrasto) eseguita durante il periodo di screening con una scansione cerebrale eseguita almeno 4 settimane prima utilizzando la stessa modalità.
12. Qualsiasi grave malattia o infezione concomitante che richieda un trattamento: infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva nota, infezione da epatite B o da epatite C (la sierologia positiva asintomatica non è esclusa).
13. Coinvolgimento linfangitico polmonare che si traduce in disfunzione polmonare che richiede un trattamento attivo, compreso l'uso di ossigeno.
14. Storia di dipendenza o abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni circa o uso corrente di droghe ricreative illegali.
15. Intolleranza nota ad Halaven (eribulina-LF; E7389-LF) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
16. Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore o degli sperimentatori, precluderebbe la partecipazione del partecipante a uno studio clinico.
17. Programmato per intervento chirurgico durante lo studio.
18. Partecipanti con indice di massa corporea (BMI) inferiore a 35.

19. - Partecipanti con comprovata neoplasia addominale con concomitante ascite refrattaria definita da uno dei seguenti criteri:

    1. Ascite sintomatica (più di 2 L) che non ha risposto clinicamente ad almeno 2 settimane di diuretici OPPURE
    2. Rimozione di almeno 10 L nei 2 mesi precedenti per alleviare i sintomi OPPURE
    3. Ascite sintomatica che si è ripresentata in almeno tre occasioni entro un periodo di 2 mesi nonostante il trattamento diuretico.

20. - Partecipanti con versamento pleurico refrattario concomitante definito dai seguenti criteri:

    1. Versamento pleurico sintomatico che non ha risposto clinicamente al trattamento e ha avuto bisogno di drenaggio pleurico nei 2 mesi precedenti per alleviare i sintomi OPPURE
    2. Versamento pleurico sintomatico ricorrente in almeno tre occasioni entro un periodo di 2 mesi nonostante il trattamento.
21. Attualmente arruolato in un altro studio clinico o utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima del consenso informato.