En öppen, multicenter, multipeldos, fas 1-studie för att fastställa den maximala tolererade dosen av E7389 liposomal beredning hos patienter med solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 år eller äldre.
2. Histologiska eller cytologiska bevis på en icke-opererbar eller refraktär solid tumör.
3. Deltagare som har minst en mätbar lesion (lång axel i icke-lymfkörtel: större än eller lika med 10 millimeter (mm); kort axel i lymfkörtel: större än eller lika med 15 mm) baserat på svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version 1.1 i expansionsdelen.
4. Adekvat leverfunktion som bevisas av bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger de övre gränserna för normalt (ULN) och alkaliskt fosfatas (ALP), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 x ULN ( i fallet med levermetastaser mindre än eller lika med 5 x ULN). Om ALP är större än 3 x ULN (i frånvaro av levermetastaser) eller större än 5 x ULN (i närvaro av levermetastaser) OCH deltagaren också är känd för att ha benmetastaser, måste den leverspecifika ALP separeras från den totala och används för att bedöma leverfunktionen istället för total ALP.
5. Tillräcklig njurfunktion som framgår av serumkreatinin mindre än eller lika med 2,0 milligram/deciliter (mg/dL) (177 mikromol/liter (umol/L)) eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 40 milliliter/minut (mL/min) ) enligt Cockcroft och Gault-formeln.
6. Tillräcklig benmärgsfunktion, vilket framgår av absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 x 10^9/liter (L), hemoglobin större än eller lika med 9 gram/deciliter (g/dL) (5,5 millimol/liter ( mmol/L)) och trombocytantal större än eller lika med 100 x 10^9/L.
7. Kvinnor får inte vara ammande eller gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenteras av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (amenorroiska under minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (d.v.s. bilateral tubal ligering, total hysterektomi) eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst en månad före dosering).
9. Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar före studiestart och måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder (t. eller livmoderhals-/valvkapsyler - med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium], ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Om deltagaren för närvarande är abstinent måste deltagaren gå med på att använda en dubbelbarriärmetod med spermiedödande medel enligt beskrivningen ovan om hon blir sexuellt aktiv under studieperioden eller i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
10. Manliga deltagare måste ha genomgått en framgångsrik vasektomi (bekräftad azoospermi) eller så måste de och deras kvinnliga partner uppfylla kriterierna ovan (d.v.s. inte vara i fertil ålder eller utöva mycket effektiv preventivmedel under studieperioden och i 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits). Ingen spermiedonation är tillåten under studieperioden och under 30 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits.
11. Ge skriftligt informerat samtycke.
12. Villig och kan följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som är gravida (positivt B-hCG [eller hCG]-test) eller ammar.
2. Deltagare som har fått någon anticancerterapi inom 21 dagar före studiestart för cytotoxiska medel (42 dagar för mitomycin C och nitrosoureas), strålbehandling, hormonella, biologiska (inklusive humaniserade antikroppar) och riktade medel, eller inom 30 dagar för ett försöksmedel.
3. Deltagare som inte har återhämtat sig från akuta toxiciteter som ett resultat av tidigare anticancerterapi till mindre än grad 2, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), förutom alopeci.
4. Deltagare som tidigare har behandlats med eribulin-LF.
5. Strålbehandling som omfattar mer än 30 % av benmärgen.
6. Större operation inom 21 dagar före inskrivning.
7. Redan existerande perifer neuropati större än CTCAE grad 1.

8. Signifikant kardiovaskulär funktionsnedsättning, definierad som:

   1. Kongestiv hjärtsvikt större än klass II enligt New York Heart Association.
   2. Instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter inskrivning, eller hjärtarytmi som kräver behandling.
   3. En kliniskt signifikant avvikelse i elektrokardiogram (EKG), inklusive ett markant förlängt QT/QTc-intervall vid baslinjen (t.ex. en upprepad demonstration av ett QTc-intervall som är större än 500 millisekunder (ms)).
   4. En historia av riskfaktorer för torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom) eller användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.
9. Bevis på kliniskt signifikant sjukdom (t.ex. hjärt-, luftvägs-, gastrointestinal, njursjukdom) som enligt utredarens eller utredarnas uppfattning kan påverka deltagarens säkerhet eller störa studiens bedömningar.
10. Diagnostiserats med meningeal carcinomatosis.
11. Deltagare med hjärn- eller subdurala metastaser är inte berättigade, såvida de inte har avslutat lokal terapi och har avbrutit användningen av kortikosteroider för denna indikation i minst 4 veckor före inskrivningen. Eventuella symtom som tillskrivs hjärnmetastaser måste vara stabila i minst 4 veckor före inskrivning, och röntgenstabilitet bör bekräftas genom att jämföra en hjärnskanning (CT med kontrast eller MRT med och utan kontrast) utförd under screeningsperioden med en hjärnskanning utförd minst 4 veckor tidigare med samma modalitet.
12. Alla allvarliga samtidiga sjukdomar eller infektioner som kräver behandling: känd aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C-infektion (asymptomatisk positiv serologi är inte uteslutande).
13. Pulmonell lymfangitisk inblandning som resulterar i lungdysfunktion som kräver aktiv behandling, inklusive användning av syre.
14. Historik av drog- eller alkoholberoende eller missbruk under ungefär de senaste 2 åren eller aktuell användning av illegala droger.
15. Känd intolerans mot Halaven (eribulin-LF; E7389-LF) eller något av hjälpämnena.
16. Varje medicinskt eller annat tillstånd som enligt utredarens(erna) åsikt skulle utesluta deltagarens deltagande i en klinisk studie.
17. Planerad för operation under studien.
18. Deltagare med kroppsmassaindex (BMI) mindre än 35.

19. Deltagare med bevisad abdominal malignitet med samtidig refraktär ascites definierad av ett av följande kriterier:

    1. Symtomatisk ascites (mer än 2 L) som inte svarade kliniskt på minst 2 veckors diuretika ELLER
    2. Avlägsnande av minst 10 L under de föregående 2 månaderna för symtomlindring ELLER
    3. Symtomatisk ascites som återkom vid minst tre tillfällen inom en 2-månadersperiod trots diuretikabehandling.

20. Deltagare med samtidig refraktär pleurautgjutning definierad av följande kriterier:

    1. Symtomatisk pleurautgjutning som inte svarade kliniskt på behandlingen och som behövde pleuradränage under de föregående 2 månaderna för att lindra symtomen ELLER
    2. Återkommande symtomatisk pleurautgjutning vid minst tre tillfällen inom en 2-månadersperiod trots behandling.
21. För närvarande inskriven i en annan klinisk prövning eller använt något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar eller 5X halveringstiden, beroende på vilket som är längst före informerat samtycke.