Melhorando os Resultados na Síndrome de Abstinência Neonatal
1: ESPECÍFICO Objetivo I: Comparar as opções de tratamento para a síndrome de abstinência neonatal (NAS) devido à exposição in-utero a narcóticos. Cento e oitenta e quatro bebês nascidos a termo com diagnóstico de NAS que requerem medicamentos serão estudados. Os bebês serão randomizados para receber morfina ou metadona. Supõe-se que os lactentes tratados com morfina terão melhor desempenho e precisarão de menos dias no hospital em comparação com os lactentes tratados com metadona.
2. Objetivo ESPECÍFICO II: Avaliar os efeitos do tratamento com NAS no resultado do neurodesenvolvimento a longo prazo. Os bebês serão avaliados com testes de desenvolvimento aos 18 meses de idade. Supõe-se que os lactentes tratados com morfina terão melhores resultados de neurodesenvolvimento. Também é hipotetizado que as anormalidades neurocomportamentais identificadas às duas semanas de idade se correlacionarão com o comprometimento do neurodesenvolvimento aos 18 meses.
3: ESPECÍFICO Objetivo III: Determinar se variações genéticas comuns nos genes que envolvem ação narcótica contribuem para a gravidade da NAS. Uma amostra de DNA será obtida de todas as crianças e analisada quanto a diferenças em 3 genes-chave. Isso será então correlacionado com os resultados de curto e longo prazo.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
1: ESPECÍFICO Objetivo I: Comparar a eficácia a curto prazo da morfina e metadona para o tratamento de NAS. Cento e oitenta e quatro bebês nascidos a termo com diagnóstico de NAS que requerem farmacoterapia serão estudados. Bebês nascidos de mães recebendo cuidados pré-natais adequados e mantidos com medicação agonista opióide durante a gravidez serão elegíveis. Os bebês serão randomizados para receber solução neonatal de morfina ou metadona em um projeto duplo-cego e duplo simulado. Supõe-se que os lactentes tratados com morfina irão requerer significativamente menos dias no hospital em comparação com os lactentes tratados com metadona. Embora o desfecho primário seja o tempo total de internação inicial (LOS), o tempo total de internação relacionado ao NAS, a duração total do tratamento médico para NAS, a necessidade de um segundo medicamento para controlar os sintomas e o crescimento infantil também serão avaliados como secundários importantes resultados por atribuição de grupo de medicação.
2. Objetivo ESPECÍFICO II: Avaliar os efeitos do tratamento com NAS no resultado do neurodesenvolvimento a longo prazo. Bebês em ambos os grupos de tratamento serão avaliados aos 18 meses de idade usando as Escalas Bayley III de Desenvolvimento Infantil. Supõe-se que os lactentes tratados com morfina terão melhores resultados de neurodesenvolvimento aos 18 meses em comparação com os lactentes tratados com metadona. Também é hipotetizado que as anormalidades neurocomportamentais (de qualquer grupo de tratamento) identificadas em duas semanas de idade usando a Escala Neurocomportamental da Rede da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (NICU) (NNNS) se correlacionarão com o comprometimento do desenvolvimento neurológico detectado com o Bayley III. A identificação precoce de bebês com maior risco de desenvolvimento prejudicado facilitará as intervenções terapêuticas para melhorar os resultados e diminuir a utilização de recursos.
3: Objetivo ESPECÍFICO III: Determinar se polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes que controlam a farmacodinâmica de opioides contribuem para a gravidade da NAS. A genotipagem de SNP do sangue do cordão ou swabs bucais será obtida de todos os bebês e correlacionada com resultados de curto prazo (objetivo 1) e avaliações de neurodesenvolvimento (objetivo 2) para confirmar que a variação genética desempenha um papel importante na gravidade e no resultado de bebês com NAS.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32209
- Shands Jacksonville Medical Center
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Maine
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Portland, Maine, Estados Unidos
- Maine Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02111
- Tufts Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston Medical Center
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Springfield, Massachusetts, Estados Unidos, 01199
- Baystate Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15224
- University of Pittsburgh Medical Center
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02908
- Women and Infant's Hospital of Rhode Island
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Mãe recebendo metadona ou buprenorfina (BPH) de um médico licenciado ou programa de tratamento medicamentoso, ou um opioide prescrito por um profissional de saúde licenciado para tratamento de dor crônica.
- Necessidade de tratamento de NAS pelos critérios de pontuação de Finnegan
- Idade gestacional > 37 semanas ao nascer definida pela melhor estimativa obstétrica
- Clinicamente estável na opinião do médico assistente
- Mãe recebendo cuidados pré-natais "adequados" ou "intermediários" de um médico ou parteira qualificado, conforme definido pelo Índice de Adequação de Cuidados Pré-Natais
- Gravidez única
- Mãe capaz de fornecer consentimento informado
- Bebê capaz de tomar medicamentos orais
Critério de exclusão:
- Gestação
- Principais anomalias congênitas, incluindo síndromes genéticas
- Doença médica grave, como sepse, asfixia, convulsões ou insuficiência respiratória
- Mãe abusando de álcool durante a gravidez (média de 3 ou mais doses por semana nos últimos 30 dias)
- gestações múltiplas
- A mãe recebeu pré-natal "inadequado", conforme definido pelo Índice de Adequação do Cuidado Pré-Natal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Solução Neonatal de Morfina
Os bebês randomizados para este braço receberão solução de morfina neonatal (0,2 mg/mL) para terapia de primeira linha.
Os bebês serão classificados usando o sistema de pontuação Finnegan padronizado e serão iniciados no tratamento se tiverem 2 pontuações consecutivas maiores ou iguais a 8 ou 1 pontuação maior ou igual a 12. A dosagem será baseada no peso e nos sintomas.
Um projeto de "duplo manequim" será usado - cada lactente será solicitado para uma droga de estudo de metadona/placebo a 0,4 mg/mL e uma droga de estudo de morfina/placebo a 0,2 mg/mL.
As doses iniciais variam de 0,3 mg/kg/dia a 0,9 mg/kg/dia divididas a cada 4 horas, dependendo da gravidade dos escores de Finnegan.
As doses serão aumentadas para um máximo de 0,9 mg/kg/dia para pontuações contínuas geralmente >8 causadas principalmente pelo agravamento da NAS.
Os bebês serão desmamados em 10% da dose máxima uma vez a cada 24 - 48 horas e a medicação será descontinuada uma vez a 25% da dose máxima.
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Os bebês randomizados para este braço receberão solução de morfina neonatal (0,2 mg/mL) para terapia de primeira linha.
Os bebês serão classificados usando o sistema de pontuação Finnegan padronizado e serão iniciados no tratamento se tiverem 2 pontuações consecutivas maiores ou iguais a 8 ou 1 pontuação maior que 12. A dosagem será baseada no peso e nos sintomas.
Um projeto de "duplo manequim" será usado - cada lactente será solicitado para uma droga de estudo de metadona/placebo a 0,4 mg/mL e uma droga de estudo de morfina/placebo a 0,2 mg/mL.
As doses iniciais variam de 0,3 mg/kg/dia a 0,9 mg/kg/dia divididas a cada 4 horas, dependendo da gravidade dos escores de Finnegan.
As doses serão aumentadas para um máximo de 0,9 mg/kg/dia para pontuações contínuas geralmente >8 causadas principalmente pelo agravamento da NAS.
Os bebês serão desmamados em 10% da dose máxima uma vez a cada 24 - 48 horas e a medicação será descontinuada uma vez a 25% da dose máxima.
Outros nomes:
Uma medicação de segunda linha será adicionada assim que a criança atingir as doses máximas da droga do estudo (morfina ou metadona) para pontuações contínuas geralmente >8. Os bebês serão carregados com 20 mg/kg de fenobarbital com a opção de recarregar com 10 mg/kg a cada 8-12 horas para mais 2 doses, se necessário, para pontuações altas contínuas. A terapia de manutenção de 5mg/kg/dia será iniciada 12 - 24 horas após a última dose de ataque. Os níveis mínimos de fenobarbital serão monitorados com níveis-alvo de 20 a 30 mcg/mL. O fenobarbital será desmamado somente após o bebê ter sido desmamado da droga do estudo. O desmame começará 48 horas após o medicamento do estudo ter sido interrompido em 20% da dose diária total máxima a cada 3 dias para pontuações |
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Comparador Ativo: Metadona
Os bebês randomizados para este grupo receberão solução oral de metadona (0,4mg/mL) como terapia de primeira linha.
Os bebês serão classificados usando o sistema de pontuação Finnegan padronizado e serão iniciados no tratamento se tiverem 2 pontuações consecutivas maiores ou iguais a 8 ou 1 pontuação maior ou igual a 12. A dosagem será baseada no peso e nos sintomas.
As doses iniciais variam de 0,3 mg/kg/dia a 0,9 mg/kg/dia divididas a cada 8 horas, dependendo da gravidade dos escores de Finnegan.
Para manter a ocultação dos dois braços do estudo, será usado um projeto de "duplo manequim" - cada bebê receberá metadona/placebo, medicamento do estudo a 0,4 mg/mL e morfina/placebo, medicamento do estudo a 0,2 mg/mL.
As doses serão aumentadas para um máximo de 0,9mg/kg/dia para pontuações contínuas geralmente >8 causadas principalmente pela piora do NAS conforme necessário.
Os bebês serão desmamados em 10% da dose máxima uma vez a cada 24-48 horas e a medicação será descontinuada uma vez a 25% da dose máxima.
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Uma medicação de segunda linha será adicionada assim que a criança atingir as doses máximas da droga do estudo (morfina ou metadona) para pontuações contínuas geralmente >8. Os bebês serão carregados com 20 mg/kg de fenobarbital com a opção de recarregar com 10 mg/kg a cada 8-12 horas para mais 2 doses, se necessário, para pontuações altas contínuas. A terapia de manutenção de 5mg/kg/dia será iniciada 12 - 24 horas após a última dose de ataque. Os níveis mínimos de fenobarbital serão monitorados com níveis-alvo de 20 a 30 mcg/mL. O fenobarbital será desmamado somente após o bebê ter sido desmamado da droga do estudo. O desmame começará 48 horas após o medicamento do estudo ter sido interrompido em 20% da dose diária total máxima a cada 3 dias para pontuações
Os bebês randomizados para este grupo receberão solução oral de metadona (0,4mg/mL) como terapia de primeira linha.
Os bebês serão classificados usando o sistema de pontuação Finnegan padronizado e serão iniciados no tratamento se tiverem 2 pontuações consecutivas maiores ou iguais a 8 ou 1 pontuação maior ou igual a 12. A dosagem será baseada no peso e nos sintomas.
As doses iniciais variam de 0,3 mg/kg/dia a 0,9 mg/kg/dia divididas a cada 8 horas, dependendo da gravidade dos escores de Finnegan.
Para manter a ocultação dos dois braços do estudo, será usado um projeto de "duplo manequim" - cada bebê receberá metadona/placebo, medicamento do estudo a 0,4 mg/mL e morfina/placebo, medicamento do estudo a 0,2 mg/mL.
As doses serão aumentadas para um máximo de 0,9mg/kg/dia para pontuações contínuas geralmente >8 causadas principalmente pela piora do NAS conforme necessário.
Os bebês serão desmamados em 10% da dose máxima uma vez a cada 24-48 horas e a medicação será descontinuada uma vez a 25% da dose máxima.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da Permanência Hospitalar (LOS)
Prazo: Os participantes serão acompanhados durante toda a internação, com média prevista de 22 dias.
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Os participantes foram monitorados durante a internação, uma média esperada de 22 dias.
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Os participantes serão acompanhados durante toda a internação, com média prevista de 22 dias.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Duração da Permanência Hospitalar (LOS) Devido à Síndrome de Abstinência Neonatal (NAS)
Prazo: Os participantes foram monitorados durante a internação, com média esperada de 22 dias.
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Os participantes foram monitorados durante a internação atribuível apenas ao NAS.
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Os participantes foram monitorados durante a internação, com média esperada de 22 dias.
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Duração do Tratamento (LOT)
Prazo: Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Número total de dias em que o bebê foi tratado com opioides de reposição enquanto internado no hospital.
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Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Dose Diária Máxima de Opioide de Reposição
Prazo: Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Dose diária máxima de solução neonatal de morfina ou metadona durante a internação
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Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Pontuação média de Finnegan (FS)
Prazo: Os participantes foram monitorados durante toda a internação
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Escore médio de abstinência de Finnegan durante a internação.
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Os participantes foram monitorados durante toda a internação
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Número de bebês que precisam de uma segunda medicação NAS
Prazo: Os participantes foram monitorados durante a internação, em média 22 dias.
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Número de lactentes tratados com um segundo medicamento seguindo o protocolo, fenobarbital.
Se o Finnegan Score permanecesse elevado (ainda pontuado ≥8 duas vezes consecutivas, ou ainda pontuado uma vez ≥12), apesar de aumentar para uma dose máxima predeterminada de opioide (metadona ou morfina), o fenobarbital era administrado (dose de ataque de 20 mg/kg seguida de 4 -5 mg/kg diariamente).
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Os participantes foram monitorados durante a internação, em média 22 dias.
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Resultado de crescimento: mudança de peso desde o nascimento até 18 meses
Prazo: Visita de acompanhamento do nascimento aos 18 meses
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Peso do resultado do crescimento (lbs) representado como diferença nos pesos médios desde o nascimento até a visita de acompanhamento de 18 meses.
Os desvios padrão foram calculados entre o nascimento e os pontos de tempo de 18 meses.
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Visita de acompanhamento do nascimento aos 18 meses
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Resultado de crescimento: perímetro cefálico aos 18 meses
Prazo: Visita de acompanhamento de 18 meses
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Resultado médio do crescimento do perímetro cefálico na visita de acompanhamento de 18 meses.
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Visita de acompanhamento de 18 meses
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Pontuação máxima de Finnegan
Prazo: Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Escore máximo de Finnegan durante a internação
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Os participantes foram monitorados durante a internação.
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Resultado de crescimento: Duração em 18 meses
Prazo: Visita de acompanhamento de 18 meses
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Comprimento médio (cm) na visita de acompanhamento de 18 meses.
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Visita de acompanhamento de 18 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Desenvolvimento cognitivo, de linguagem e motor a partir da avaliação de neurodesenvolvimento Bayley III de 18 meses
Prazo: Avaliação na visita de acompanhamento de 18 meses
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A Bayley Scales of Infant and Toddler Development (BSID-III) avalia o desenvolvimento de bebês e crianças (1-42 meses) por meio de uma série de tarefas lúdicas de desenvolvimento, identificando crianças com atraso no desenvolvimento.
As pontuações brutas dos itens concluídos são resumidas em três pontuações de escala distintas (escala cognitiva, escala de linguagem, escala motora).
As pontuações das escalas são convertidas em pontuações compostas para determinar o desempenho da criança em comparação com as pontuações de crianças de desenvolvimento típico da mesma idade (classificação percentil).
Uma pontuação composta mais alta indica um resultado de desenvolvimento mais ideal (intervalo de 40-160).
Na visita de acompanhamento de 18 meses, os participantes foram avaliados usando o BSID-III para resultados de pontuação composta de escala cognitiva, de linguagem e motor.
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Avaliação na visita de acompanhamento de 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Barry Lester, PhD, Women and Infant's Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Jones HE, Kaltenbach K, Heil SH, Stine SM, Coyle MG, Arria AM, O'Grady KE, Selby P, Martin PR, Fischer G. Neonatal abstinence syndrome after methadone or buprenorphine exposure. N Engl J Med. 2010 Dec 9;363(24):2320-31. doi: 10.1056/NEJMoa1005359.
- Wachman EM, Hayes MJ, Brown MS, Paul J, Harvey-Wilkes K, Terrin N, Huggins GS, Aranda JV, Davis JM. Association of OPRM1 and COMT single-nucleotide polymorphisms with hospital length of stay and treatment of neonatal abstinence syndrome. JAMA. 2013 May 1;309(17):1821-7. doi: 10.1001/jama.2013.3411.
- Sarkar S, Donn SM. Management of neonatal abstinence syndrome in neonatal intensive care units: a national survey. J Perinatol. 2006 Jan 1;26(1):15-7. doi: 10.1038/sj.jp.7211427.
- Lainwala S, Brown ER, Weinschenk NP, Blackwell MT, Hagadorn JI. A retrospective study of length of hospital stay in infants treated for neonatal abstinence syndrome with methadone versus oral morphine preparations. Adv Neonatal Care. 2005 Oct;5(5):265-72. doi: 10.1016/j.adnc.2005.06.003.
- Lotsch J, Skarke C, Liefhold J, Geisslinger G. Genetic predictors of the clinical response to opioid analgesics: clinical utility and future perspectives. Clin Pharmacokinet. 2004;43(14):983-1013. doi: 10.2165/00003088-200443140-00003.
- Jansson LM, Velez M, Harrow C. The opioid-exposed newborn: assessment and pharmacologic management. J Opioid Manag. 2009 Jan-Feb;5(1):47-55.
- Osborn DA, Jeffery HE, Cole MJ. Opiate treatment for opiate withdrawal in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Oct 6;(10):CD002059. doi: 10.1002/14651858.CD002059.pub3.
- Zankl A, Martin J, Davey JG, Osborn DA. Opioid treatment for opioid withdrawal in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jul 7;7(7):CD002059. doi: 10.1002/14651858.CD002059.pub4.
- Czynski AJ, Davis JM, Dansereau LM, Engelhardt B, Marro P, Bogen DL, Hudak ML, Shenberger J, Wachman EM, Oliveira EL, Lester BM. Neurodevelopmental Outcomes of Neonates Randomized to Morphine or Methadone for Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome. J Pediatr. 2020 Apr;219:146-151.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.12.018. Epub 2020 Jan 24.
- Davis JM, Shenberger J, Terrin N, Breeze JL, Hudak M, Wachman EM, Marro P, Oliveira EL, Harvey-Wilkes K, Czynski A, Engelhardt B, D'Apolito K, Bogen D, Lester B. Comparison of Safety and Efficacy of Methadone vs Morphine for Treatment of Neonatal Abstinence Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2018 Aug 1;172(8):741-748. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.1307.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Distúrbios induzidos quimicamente
- Processos Patológicos
- Transtornos Relacionados a Substâncias
- Doença
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Síndrome
- Síndrome de Abstinência Neonatal
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios
- Agentes Aminoácidos Excitatórios
- Analgésicos, Opioides
- Narcóticos
- Hipnóticos e Sedativos
- Moduladores GABA
- Agentes GABA
- Anticonvulsivantes
- Agentes do Sistema Respiratório
- Indutores Enzimáticos do Citocromo P-450
- Indutores de citocromo P-450 CYP3A
- Antitussígenos
- Indutores do Citocromo P-450 CYP2B6
- Soluções Farmacêuticas
- Morfina
- Metadona
- Fenobarbital
Outros números de identificação do estudo
- 1R01DA032889-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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