Um estudo de fase I com uma vacina personalizada contra o câncer de neoantígeno em melanoma

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:
• O paciente está disposto e é capaz de dar consentimento informado por escrito.
• O paciente concorda em permitir que amostras de tecido normal e tumoral sejam enviadas para sequenciamento completo de exoma e transcriptoma.
• Patologicamente confirmado, clinicamente evidente (por exame físico ou imagem radiográfica) estágio IIIB, IIIC e IVM1a e b melanoma cutâneo (estágios anatômicos T1-4b N1a e T1-4b N2a não incluídos). ) O diagnóstico atual pode ser o primeiro diagnóstico de melanoma do paciente ou melanoma recorrente após o diagnóstico anterior de um estágio inicial de melanoma.
• A ressecção cirúrgica completa da doença metastática (linfonodo, em trânsito, lesão(ões) satélite(s), metástases distantes) com margens negativas em espécimes ressecados, conforme confirmado pela revisão patológica, não foi realizada, mas é considerada viável pelo oncologista cirúrgico responsável. A ressecção cirúrgica do melanoma primário pode ou não ter sido realizada.
• O paciente deve estar livre de doença metastática irressecável dentro de 4 semanas antes da realização da cirurgia com a intenção de remover todo o melanoma.
• Esta avaliação inicial pré-cirúrgica deve ser documentada por exame físico completo e estudos de imagem. Os estudos de imagem devem incluir uma PET-CT de corpo inteiro em conjunto com uma ressonância magnética do cérebro (ou tomografia computadorizada da cabeça se a ressonância magnética do cérebro for contraindicada). Se uma PET/TC não puder ser realizada, deve-se realizar uma TC do pescoço, tórax, abdome e pelve.
• Os pacientes podem ter recebido interferon alfa (IFN-α) anteriormente, mas devem ter descontinuado a terapia com IFN-α dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo. - Pacientes que não receberam terapia adjuvante anterior devem ser informados sobre o potencial benefício terapêutico do IFN-α. A radioterapia prévia, inclusive após a ressecção cirúrgica, é permitida desde que tenham decorrido 14 dias entre a radiação e o início da primeira vacinação com NeoVax.
• Idade ≥ 18 anos.
• Estado de desempenho ECOG <1
• Órgão normal e função da medula óssea conforme definido abaixo:
• Leucócitos ≥ 3.500/mcL
• Contagem absoluta de linfócitos > 800/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Hemoglobina > 10,0 g/dL
• Bilirrubina sérica total < 1,0 x limite superior institucional do normal
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,0 x limite superior institucional do normal
• Creatinina sérica < 1,5 x limite superior institucional do normal
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou equivalente a HCG) antes de entrar no estudo e dentro de 7 dias antes do início da medicação do estudo, porque os efeitos do NeoVax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. É responsabilidade dos investigadores repetir o teste de gravidez caso o início do tratamento seja adiado.
• Pacientes do sexo feminino incluídas no estudo, que não estão livres de menstruação por > 2 anos, pós-histerectomia/ooforectomia ou esterilizadas cirurgicamente, devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ou um método de barreira mais um método hormonal de contracepção para prevenir a gravidez ou abster-se de atividade sexual durante o estudo, começando com a visita de 1 a 4 semanas após a última dose da terapia do estudo. Métodos contraceptivos aprovados incluem, por exemplo; dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativo masculino ou preservativo feminino com espermicida. Os espermicidas por si só não são um método contraceptivo aceitável.
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose de NeoVax até 4 semanas após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com agentes imunomoduladores incluindo, mas não limitado a: IL-2, bloqueio de CTLA-4, bloqueio de PD-1/PD-L1, estimulação de CD40, estimulação de CD137 com exceção de INF-α administrado como tratamento adjuvante para alta -risco, melanoma ressecado cirurgicamente
• Terapia prévia de vacina contra o câncer direcionada ao melanoma em investigação
• Quimioterapia prévia, incluindo terapia direcionada, como inibição de BRAF ou MEK
• Tratamento com outros produtos experimentais nos últimos 2 meses antes da entrada neste estudo
• Transplante anterior de medula óssea ou células-tronco
• Terapia concomitante com quaisquer agentes anticancerígenos, outras terapias anticâncer em investigação ou agentes imunossupressores; uso crônico de corticosteroides sistêmicos
• Uso de uma terapia de vacina não oncológica para prevenção de doenças infecciosas (até) 4 semanas antes da inscrição no estudo. Os pacientes não podem receber nenhuma terapia de vacina não oncológica durante o período de administração de NeoVax e até pelo menos 8 semanas após a última dose da terapia do estudo
• História de reações alérgicas graves atribuídas a qualquer terapia vacinal para a prevenção de doenças infecciosas
• Melanoma de mucosa e melanoma uveal não são permitidos
• Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou condições imunossupressoras, com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1, hipotireoidismo residual autoimune que requer reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico.
• Tratamento concomitante com corticosteroides em doses superiores às fisiológicas (usadas no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer). Esteroides tópicos (se não incluir os locais de vacinação propostos) ou inalatórios são permitidos.
• Infecções crônicas conhecidas por HIV, hepatite B ou C
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca
• Qualquer condição médica subjacente, condição psiquiátrica ou situação social que, na opinião do investigador, comprometa a administração do estudo de acordo com o protocolo ou comprometa a avaliação de EAs.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os peptídeos neoantígenos personalizados e o poli-ICLC são agentes com riscos desconhecidos para o feto em desenvolvimento. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com peptídeos neoantígenos personalizados e poli-ICLC, as lactantes foram excluídas deste estudo.
• Indivíduos com história de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos com história de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele