Carfilzomibe, Rituximabe e Quimioterapia Combinada no Tratamento de Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) confirmado histologicamente; pacientes com linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular e linfoma de zona marginal, mas não linfoma linfocítico pequeno) que se transformaram em DLBCL são elegíveis apenas se não tiverem sido tratados anteriormente para linfoma indolente. Para o estudo de Fase II, os pacientes devem ter DLBCL não GC, conforme determinado pelo Algoritmo de Hans.
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente
• Os pacientes podem ter recebido tratamento breve (<15 dias) com glicocorticoides e/ou 1 ciclo de quimioterapia, como R-CHOP [ou algum(s) componente(s) do mesmo] para o diagnóstico de linfoma de células B, desde que tenham realizado todos os testes de estadiamento necessários antes do R-CHOP, incluindo tomografia computadorizada e/ou PET/TC, ecocardiograma e biópsia de medula óssea. O tratamento deve ocorrer até 60 dias antes da inscrição.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2; o status de desempenho de 3 será aceito se o comprometimento for causado por complicações do DLBCL e a melhora for esperada assim que a terapia for iniciada
• Hemoglobina ≥ 7,0 g/dl
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais, exceto devido à doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min calculada por Cockcroft-Gault
• Função cardíaca adequada, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% avaliada por ecocardiograma ou MUGA (Multi Gated Acquisition Scan)
• Os efeitos de Carfilzomibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes quimioterápicos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método anticoncepcional de dupla barreira ou abstinência) 2 semanas antes do início do tratamento, para a duração da participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o médico assistente imediatamente. Os homens devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 90 dias após a última dose de carfilzomibe.
• Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

• O Índice Prognóstico Internacional deve ser documentado:

  • Status de desempenho ECOG ≥ 2 (1 ponto)
  • Idade ≥ 60 (1 ponto)
  • ≥ 2 locais extranodais (1 ponto)
  • Lactato desidrogenase (LDH) > limite superior do normal (1 ponto)
  • Ann Arbor estágio III ou IV (1 ponto)

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Envolvimento conhecido do SNC por linfoma. Pacientes com alto risco de envolvimento secundário do SNC, mas sem sintomas neurológicos suspeitos de linfoma, podem ser inscritos e receber quimioterapia intratecal, incluindo, entre outros, metotrexato, citarabina e glicocorticóides. Os pacientes inscritos e subsequentemente identificados como tendo confirmação patológica de envolvimento do SNC por linfoma podem continuar no estudo a critério do investigador principal.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao carfilzomibe ou outros agentes (R-CHOP) utilizados neste estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva ativa (Classe III ou IV da New York Heart Association), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional ou infarto do miocárdio dentro de quatro meses antes da inscrição
• Pacientes com doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo porque Carfilzomibe é um inibidor de proteassoma com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Carfilzomibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com Carfilzomibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com Carfilzomibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero tratado adequadamente ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele, ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa, ou melanoma de baixo risco se tratado com terapia definitiva (como excisão) e espera-se que tenha uma baixa probabilidade de recorrência.
• Pacientes que tiveram grandes procedimentos cirúrgicos ou lesões traumáticas significativas dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo
• Pacientes relatados como descendentes diretos da Ásia-Pacífico (China, Japão, Taiwan, Cingapura, República da Coreia e Tailândia).