Карфилзомиб, ритуксимаб и комбинированная химиотерапия в лечении пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (DLBCL); пациенты с ранее диагностированной вялотекущей лимфомой (фолликулярной лимфомой и лимфомой маргинальной зоны, но не мелколимфоцитарной лимфомой), которые трансформировались в ДВККЛ, подходят только в том случае, если они ранее не лечились от вялотекущей лимфомы. Для участия в исследовании фазы II пациенты должны иметь ДВККЛ, не связанную с ГХ, согласно алгоритму Ганса.
• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание
• Пациенты могут пройти краткосрочное (<15 дней) лечение глюкокортикоидами и/или 1 цикл химиотерапии, такой как R-CHOP [или некоторые ее компоненты] для диагностики В-клеточной лимфомы, при условии, что им были выполнены все необходимые стадирующие тесты. перед R-CHOP, включая КТ и/или ПЭТ/КТ, эхокардиограмму и биопсию костного мозга. Лечение должно быть проведено в течение 60 дней до регистрации.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2; статус 3 будет принят, если ухудшение вызвано осложнениями ДВККЛ и ожидается улучшение после начала терапии
• Гемоглобин ≥ 7,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормальных институциональных пределов, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
• Адекватная сердечная функция, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50 % по оценке эхокардиограммы или MUGA (сканирование с множественным стробированием)
• Влияние карфилзомиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (метод двойного барьера контрацепции или воздержание) за 2 недели до начала лечения, для продолжительности участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 90 дней после последней дозы карфилзомиба.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

• Международный прогностический индекс должен быть задокументирован:

  • Статус производительности ECOG ≥ 2 (1 балл)
  • Возраст ≥ 60 лет (1 балл)
  • ≥ 2 экстранодальных участков (1 балл)
  • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) > верхней границы нормы (1 балл)
  • Анн-Арбор этап III или IV (1 балл)

Критерий исключения:

• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более 4 недель назад.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Известное поражение ЦНС лимфомой. Пациенты с высоким риском вторичного поражения ЦНС, но без неврологических симптомов, предположительно связанных с лимфомой, могут быть включены в исследование и получать интратекальную химиотерапию, включая, помимо прочего, метотрексат, цитарабин и глюкокортикоиды. Пациенты, которые включены в исследование и у которых впоследствии выявлено патологическое подтверждение поражения ЦНС лимфомой, могут быть продолжены в исследовании по усмотрению главного исследователя.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу карфилзомибу или другим агентам (R-CHOP), использованным в этом исследовании.
• Активная застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые обычным вмешательством, или инфаркт миокарда в течение четырех месяцев до включения в исследование.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку карфилзомиб является ингибитором протеасом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери карфилзомибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение карфилзомибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с карфилзомибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, или рака предстательной железы низкого риска после радикальной терапии, или меланомы низкого риска при радикальной терапии (например, иссечении) и ожидается низкая вероятность рецидива.
• Пациенты, перенесшие обширные хирургические вмешательства или серьезную травму в течение 28 дней до начала лечения.
• Пациенты, которые, как сообщается, имеют прямое азиатско-тихоокеанское происхождение (Китай, Япония, Тайвань, Сингапур, Республика Корея и Таиланд).