Carfilzomib, Rituximab och kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade diffusa stora B-cellslymfom (DLBCL); Patienter med tidigare diagnostiserat indolent lymfom (follikulärt lymfom och marginalzonslymfom men inte litet lymfocytiskt lymfom) som har transformerats till DLBCL är berättigade endast om de inte tidigare har behandlats för indolent lymfom. För fas II-studien måste patienter ha icke-GC DLBCL enligt Hans Algorithm.
• Patienter måste ha röntgenmässigt mätbar sjukdom
• Patienter kan ha fått kortvarig (<15 dagar) behandling med glukokortikoider och/eller 1 cykel av kemoterapi såsom R-CHOP [eller någon komponent(er) därav] för diagnos av B-cellslymfom förutsatt att de fått alla nödvändiga stadieindelningstester utförda före R-CHOP inklusive CT- och/eller PET/CT-skanningar, ekokardiogram och benmärgsbiopsi. Behandling måste ske inom 60 dagar före inskrivning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2; prestationsstatus på 3 kommer att accepteras om funktionsnedsättning orsakas av DLBCL-komplikationer och förbättring förväntas när behandlingen påbörjas
• Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
• Trombocytantal ≥ 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxidoxaloättiksyratransaminas [SGOT]) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatininclearance ≥ 45 ml/min beräknat av Cockcroft-Gault
• Adekvat hjärtfunktion vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) > 50 % bedömd med ekokardiogram eller MUGA (Multi Gated Acquisition Scan)
• Effekterna av Carfilzomib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (dubbelbarriärmetod för preventivmedel eller abstinens) 2 veckor innan behandlingen påbörjas, för varaktigheten av studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera den behandlande läkaren. Män måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 90 dagar efter den sista dosen av karfilzomib.
• Ämnen måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

• International Prognostic Index måste dokumenteras:

  • ECOG-prestandastatus ≥ 2 (1 poäng)
  • Ålder ≥ 60 (1 poäng)
  • ≥ 2 extranodala platser (1 poäng)
  • Laktatdehydrogenas (LDH) > övre normalgräns (1 poäng)
  • Ann Arbor steg III eller IV (1 poäng)

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Känd CNS-inblandning av lymfom. Patienter med hög risk för sekundär CNS-engagemang men utan neurologiska symtom som misstänks bero på lymfom tillåts inkluderas och få intratekal kemoterapi inklusive men inte begränsat till metotrexat, cytarabin och glukokortikoider. Patienter som är inskrivna och som därefter identifieras ha patologisk bekräftelse på CNS-inblandning av lymfom kan fortsätta med studier efter huvudprövares gottfinnande.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som karfilzomib eller andra medel (R-CHOP) som används i denna studie
• Aktiv hjärtsvikt (New York heart Association Class III eller IV), symptomatisk ischemi eller överledningsstörningar okontrollerade av konventionell intervention eller hjärtinfarkt inom fyra månader före inskrivning
• Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom Carfilzomib är en proteasomhämmare med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med Carfilzomib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med Carfilzomib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med Carfilzomib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden, eller lågriskprostatacancer efter kurativ terapi, eller lågriskmelanom om det behandlas med definitiv terapi (såsom excision) och förväntas ha låg sannolikhet för återfall.
• Patienter som har genomgått större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiebehandling
• Patienter som rapporteras vara av direkt asiatisk-Stillahavsområdet (Kina, Japan, Taiwan, Singapore, Republiken Korea och Thailand).