Carfilzomib, rituximab e chemioterapia combinata nel trattamento di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) confermato istologicamente; i pazienti con linfoma indolente precedentemente diagnosticato (linfoma follicolare e linfoma della zona marginale ma non piccolo linfoma linfocitico) che si sono trasformati in DLBCL sono ammissibili solo se non sono stati precedentemente trattati per linfoma indolente. Per lo studio di Fase II, i pazienti devono avere DLBCL non GC come determinato da Hans Algorithm.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente
• I pazienti possono aver ricevuto un trattamento breve (<15 giorni) con glucocorticoidi e/o 1 ciclo di chemioterapia come R-CHOP [o alcuni suoi componenti] per la diagnosi di linfoma a cellule B, a condizione che abbiano eseguito tutti i test di stadiazione necessari prima di R-CHOP comprese scansioni TC e/o PET/TC, ecocardiogramma e biopsia del midollo osseo. Il trattamento deve avvenire entro 60 giorni prima dell'arruolamento.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2; il performance status di 3 sarà accettato se la compromissione è causata da complicanze del DLBCL e si prevede un miglioramento una volta iniziata la terapia
• Emoglobina ≥ 7,0 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min calcolata da Cockcroft-Gault
• Adeguata funzionalità cardiaca, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50% valutata mediante ecocardiogramma o MUGA (Multi Gated Acquisition Scan)
• Gli effetti di Carfilzomib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite a doppia barriera o astinenza) 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di carfilzomib.
• I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

• L'indice prognostico internazionale deve essere documentato:

  • Performance status ECOG ≥ 2 (1 punto)
  • Età ≥ 60 (1 punto)
  • ≥ 2 siti extranodali (1 punto)
  • Lattato deidrogenasi (LDH) > limite superiore della norma (1 punto)
  • Ann Arbor stadio III o IV (1 punto)

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Noto coinvolgimento del SNC da linfoma. I pazienti ad alto rischio di coinvolgimento secondario del SNC ma senza sintomi neurologici sospettati di essere dovuti a linfoma possono essere arruolati e ricevere chemioterapia intratecale inclusi ma non limitati a metotrexato, citarabina e glucocorticoidi. I pazienti che vengono arruolati e successivamente identificati per avere una conferma patologica del coinvolgimento del SNC da parte del linfoma possono continuare lo studio a discrezione del ricercatore principale.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a carfilzomib o altri agenti (R-CHOP) utilizzati in questo studio
• Insufficienza cardiaca congestizia attiva (Classe III o IV della New York Heart Association), ischemia sintomatica o anomalie della conduzione non controllate da intervento convenzionale o infarto del miocardio entro quattro mesi prima dell'arruolamento
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a infezioni in corso o attive, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse da questo studio perché Carfilzomib è un inibitore del proteasoma con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con carfilzomib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con carfilzomib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con Carfilzomib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle, o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa, o melanoma a basso rischio se trattato con terapia definitiva (come l'escissione) e dovrebbe avere una bassa probabilità di recidiva.
• - Pazienti che hanno subito interventi chirurgici importanti o lesioni traumatiche significative entro 28 giorni prima del trattamento in studio
• Pazienti di origine diretta dell'Asia-Pacifico (Cina, Giappone, Taiwan, Singapore, Repubblica di Corea e Tailandia).