Carfilzomib, rituximab y quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con linfoma difuso de células B grandes

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) confirmado histológicamente; los pacientes con linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular y linfoma de la zona marginal, pero no linfoma linfocítico pequeño) que se han transformado en DLBCL son elegibles solo si no han sido tratados previamente por linfoma indolente. Para el estudio de Fase II, los pacientes deben tener DLBCL no GC según lo determinado por el Algoritmo de Hans.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente.
• Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento breve (<15 días) con glucocorticoides y/o 1 ciclo de quimioterapia como R-CHOP [o alguno de sus componentes] para el diagnóstico de linfoma de células B, siempre que se hayan realizado todas las pruebas de estadificación necesarias. antes de R-CHOP, incluidas tomografías computarizadas y/o tomografías computarizadas por emisión de positrones, ecocardiograma y biopsia de médula ósea. El tratamiento debe realizarse dentro de los 60 días anteriores a la inscripción.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2; se aceptará un estado funcional de 3 si el deterioro es causado por complicaciones de DLBCL y se espera una mejoría una vez que se inicia la terapia
• Hemoglobina ≥ 7,0 g/dl
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min calculado por Cockcroft-Gault
• Función cardíaca adecuada Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % según lo evaluado por ecocardiograma o MUGA (escaneo de adquisición multigated)
• Se desconocen los efectos de carfilzomib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en este estudio son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) 2 semanas antes del inicio del tratamiento, para la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato al médico tratante. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de carfilzomib.
• Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Se debe documentar el Índice Pronóstico Internacional:

  • Estado funcional ECOG ≥ 2 (1 punto)
  • Edad ≥ 60 (1 punto)
  • ≥ 2 sitios extraganglionares (1 punto)
  • Lactato deshidrogenasa (LDH) > límite superior de lo normal (1 punto)
  • Ann Arbor etapa III o IV (1 punto)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Compromiso conocido del SNC por linfoma. Los pacientes con alto riesgo de afectación secundaria del SNC pero sin síntomas neurológicos que se sospeche que se deban a un linfoma pueden inscribirse y recibir quimioterapia intratecal, incluidos, entre otros, metotrexato, citarabina y glucocorticoides. Los pacientes que se inscriban y posteriormente se identifique que tienen confirmación patológica de compromiso del SNC por linfoma pueden continuar en el estudio a discreción del investigador principal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a carfilzomib u otros agentes (R-CHOP) utilizados en este estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clase III o IV de la New York Heart Association), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional o infarto de miocardio en los cuatro meses anteriores a la inscripción
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con carfilzomib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con carfilzomib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con carfilzomib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia de supresión de la médula. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinomas de células basales o escamosas de la piel, o cáncer de próstata de bajo riesgo después de una terapia curativa, o melanoma de bajo riesgo si se trata con una terapia definitiva (como la escisión) y se espera que tenga una baja probabilidad de recurrencia.
• Pacientes que hayan tenido procedimientos quirúrgicos importantes o lesiones traumáticas significativas dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio
• Pacientes que, según se informa, tienen ascendencia directa de Asia-Pacífico (China, Japón, Taiwán, Singapur, República de Corea y Tailandia).