Karfilzomib, rituximab a kombinovaná chemoterapie v léčbě pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL); pacienti s dříve diagnostikovaným indolentním lymfomem (folikulární lymfom a lymfom marginální zóny, ale nikoli lymfom malých lymfocytů), kteří se transformovali na DLBCL, jsou způsobilí pouze tehdy, pokud nebyli dříve léčeni pro indolentní lymfom. Pro studii fáze II musí mít pacienti non-GC DLBCL, jak je stanoveno Hansovým algoritmem.
• Pacienti musí mít rentgenologicky měřitelné onemocnění
• Pacienti mohli dostat krátkou (<15 dní) léčbu glukokortikoidy a/nebo 1 cyklus chemoterapie, jako je R-CHOP [nebo některá jeho složka (složky)] pro diagnostiku B-buněčného lymfomu za předpokladu, že jim byly provedeny všechny nezbytné stagingové testy před R-CHOP včetně CT a/nebo PET/CT skenů, echokardiogramu a biopsie kostní dřeně. Léčba musí proběhnout do 60 dnů před zápisem.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2; výkonnostní stav 3 bude přijat, pokud je poškození způsobeno komplikacemi DLBCL a očekává se zlepšení po zahájení terapie
• Hemoglobin ≥ 7,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mcL
• Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu
• Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min vypočtená Cockcroft-Gaultem
• Adekvátní srdeční funkce ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 % podle echokardiogramu nebo MUGA (Multi Gated Acquisition Scan)
• Účinky carfilzomibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (dvoubariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) 2 týdny před zahájením léčby. trvání účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu.
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu

• Mezinárodní prognostický index musí být zdokumentován:

  • Stav výkonu ECOG ≥ 2 (1 bod)
  • Věk ≥ 60 (1 bod)
  • ≥ 2 extranodální místa (1 bod)
  • Laktátdehydrogenáza (LDH) > horní hranice normálu (1 bod)
  • Ann Arbor stupeň III nebo IV (1 bod)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Známé postižení CNS lymfomem. Pacienti s vysokým rizikem sekundárního postižení CNS, ale bez neurologických příznaků s podezřením na lymfom, mohou být zařazeni a podstupují intratekální chemoterapii včetně, ale bez omezení, methotrexátu, cytarabinu a glukokortikoidů. Pacienti, kteří jsou zařazeni a následně identifikováni jako pacienti s patologickým potvrzením postižení CNS lymfomem, mohou pokračovat ve studii podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako karfilzomib nebo jiná činidla (R-CHOP) použitá v této studii
• Aktivní městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), symptomatická ischemie nebo poruchy vedení nekontrolované konvenční intervencí nebo infarkt myokardu během čtyř měsíců před zařazením
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale nejen probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože Carfilzomib je inhibitor proteazomu s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky karfilzomibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena karfilzomibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s karfilzomibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazálních či spinocelulárních karcinomů kůže nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii nebo nízkorizikového melanomu, pokud je léčen definitivní terapií (jako je excize) a očekává se, že bude mít nízkou pravděpodobnost opakování.
• Pacienti, kteří prodělali velké chirurgické zákroky nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před studijní léčbou
• Pacienti, u kterých se uvádí, že mají přímý asijsko-pacifický původ (Čína, Japonsko, Tchaj-wan, Singapur, Korejská republika a Thajsko).