Carfilzomib, Rituximab et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) confirmé histologiquement ; les patients atteints d'un lymphome indolent précédemment diagnostiqué (lymphome folliculaire et lymphome de la zone marginale, mais pas de petit lymphome lymphocytaire) qui se sont transformés en DLBCL ne sont éligibles que s'ils n'ont pas été traités auparavant pour un lymphome indolent. Pour l'étude de phase II, les patients doivent avoir un DLBCL non GC tel que déterminé par l'algorithme de Hans.
• Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement bref (<15 jours) avec des glucocorticoïdes et/ou 1 cycle de chimiothérapie comme R-CHOP [ou certains composants de celui-ci] pour le diagnostic du lymphome à cellules B à condition qu'ils aient subi tous les tests de stadification nécessaires. avant R-CHOP, y compris CT et/ou PET/CT scans, échocardiogramme et biopsie de la moelle osseuse. Le traitement doit avoir lieu dans les 60 jours précédant l'inscription.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ; un indice de performance de 3 sera accepté si la déficience est causée par des complications du DLBCL et si une amélioration est attendue une fois le traitement amorcé
• Hémoglobine ≥ 7,0 g/dl
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales, sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min calculée par Cockcroft-Gault
• Fonction cardiaque adéquate Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 %, évaluée par échocardiogramme ou MUGA (Multi Gated Acquisition Scan)
• Les effets du carfilzomib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques utilisés dans cette étude sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contrôle des naissances à double barrière ou abstinence) 2 semaines avant le début du traitement, pour la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement le médecin traitant. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de carfilzomib.
• Les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

• L'index pronostique international doit être documenté :

  • Statut de performance ECOG ≥ 2 (1 point)
  • Âge ≥ 60 (1 point)
  • ≥ 2 sites extranodaux (1 point)
  • Lactate déshydrogénase (LDH) > limite supérieure de la normale (1 point)
  • Ann Arbor stade III ou IV (1 point)

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Atteinte connue du SNC par le lymphome. Les patients à haut risque d'atteinte secondaire du SNC mais sans symptômes neurologiques suspectés d'être dus à un lymphome sont autorisés à être recrutés et à recevoir une chimiothérapie intrathécale comprenant, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, la cytarabine et les glucocorticoïdes. Les patients qui sont inscrits et identifiés par la suite comme ayant une confirmation pathologique de l'atteinte du SNC par un lymphome peuvent poursuivre l'étude à la discrétion de l'investigateur principal.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au carfilzomib ou à d'autres agents (R-CHOP) utilisés dans cette étude
• Insuffisance cardiaque congestive active (New York Heart Association Classe III ou IV), ischémie symptomatique ou anomalies de conduction non contrôlées par une intervention conventionnelle ou un infarctus du myocarde dans les quatre mois précédant l'inscription
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le carfilzomib est un inhibiteur du protéasome avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par Carfilzomib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par Carfilzomib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec Carfilzomib. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie de suppression de la moelle osseuse. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome du col de l'utérus ou d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif, ou d'un mélanome à faible risque s'il est traité avec un traitement définitif (comme l'excision) et devrait avoir une faible probabilité de récidive.
• Patients ayant subi des interventions chirurgicales majeures ou une blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude
• Patients qui seraient d'ascendance directe de l'Asie-Pacifique (Chine, Japon, Taïwan, Singapour, République de Corée et Thaïlande).