Estudo Longjohn Amgen - Efeito do Denosumabe... (EDRPBLFHR)

PLANO EXPERIMENTAL Desenho do estudo O estudo proposto é um estudo de Fase 3, duplo-cego, randomizado e controlado. Todos os 80 pacientes, tanto do grupo placebo quanto do denosumabe, irão aderir ao mesmo protocolo. A triagem dos pacientes será realizada pelos cirurgiões ortopédicos (Donald Longjohn, MD e Daniel Oakes, MD) durante as consultas clínicas pré-operatórias, com base nos Critérios de Inclusão e Exclusão. Se o paciente for considerado adequado para o estudo, o consentimento para participação no estudo proposto será obtido antes da cirurgia de substituição do quadril.

Serão dadas duas doses de denosumab, 60 mg cada. O Dia 1 do Estudo será definido como o dia da injeção, com a primeira dose de 60 mg de denosumabe ou placebo administrada dentro de 7 a 14 dias após a cirurgia de substituição do quadril. A segunda injeção (60 mg) de denosumabe ou placebo será administrada 6 meses após a visita de estudo nº 1. A DEXA será realizada no fêmur tratado utilizando as 7 zonas radiográficas de Gruen de interesse, e no fêmur contralateral, utilizando protocolo de análise tradicional, assim como o acetábulo do lado tratado utilizando as 3 zonas de interesse. Isso será realizado na (1) Visita do Estudo nº 1, data da primeira injeção; (2) 3 meses após a injeção; (3) 6 meses após a injeção, imediatamente antes da injeção #2; e (4) 12 meses após a Visita de Estudo #1. A densidade mineral óssea em todos os pacientes será avaliada utilizando um densitômetro ósseo Hologic com software para subtração de metal no fêmur tratado. Da mesma forma, os marcadores de remodelação óssea serão determinados a partir do sangue coletado: (1) na Visita do Estudo #1, data da primeira injeção; (2) 1 mês após a injeção; (3) 3 meses após a injeção; (4) 6 meses após a injeção 1, data da injeção 2; (5) 12 meses após a injeção nº 1 (o mesmo que 6 meses após a injeção 2).

Número de Centros

(1) - Instituto Ortopédico para Crianças (Hospital Ortopédico), 403 W. Adams Boulevard, Los Angeles, CA

Número de Indivíduos Número de Indivíduos = 80

Duração Estimada do Estudo Vinte e quatro (24) meses. A duração do estudo para participantes individuais será de doze (12) meses: a inscrição ocorrerá durante os primeiros 12 meses do estudo e cada paciente será acompanhado por 12 meses após a cirurgia de substituição da articulação, por um período total de 24 meses . Se a inscrição no estudo não for concluída até o final dos primeiros 12 meses, o período de inscrição será estendido por mais 6 meses.

ELEGIBILIDADE DO SUJEITO Critérios de inclusão Os critérios de inclusão alocarão pacientes submetidos à artroplastia total eletiva do quadril devido à osteoartrite. O dispositivo protético será uma substituição total do quadril cônica não cimentada padrão, como um Alloclassic® (Zimmer, Inc., Warsaw, IN) ou um implante de formato semelhante do mesmo material (liga de titânio), como o Summit Hip ( Depuy, Inc., Varsóvia, IN). Os participantes terão entre 55 e 75 anos de idade. Ambos os sexos serão incluídos. Antes da cirurgia, a depuração de creatinina, cálcio e vitamina D serão verificadas. As taxas de depuração de creatinina devem estar acima de 30 ml/min, os níveis séricos de vitamina D devem estar acima de 12 ng/ml e os pacientes não podem ser hipocalcêmicos. Se os níveis séricos de vitamina D estiverem abaixo do normal (30 ng/ml), os 1.000 mg de cálcio e pelo menos 1.000 unidades de vitamina D, recomendados pelo cirurgião no momento da operação, provavelmente serão suficientes para corrigir esse problema.

Critérios de exclusão Uso atual de medicamentos que podem afetar o metabolismo ósseo e mineral (por exemplo, glicocorticoides, diuréticos, estrogênio, anticoncepcionais orais, tamoxifeno, bisfosfonatos, raloxifeno, calcitonina, PTH, anticonvulsivantes, imunossupressores) e indivíduos com histórico de qualquer doença que afete metabolismo ósseo e mineral (por exemplo, tireotoxicose, hiperparatireoidismo, hipocalcemia, hipoparatireoidismo, insuficiência renal crônica, doença de Cushing, artrite reumatoide, doença hematológica, abuso de álcool > 3 drinques por dia), câncer. Além disso, serão excluídos pacientes em uso de imunossupressores. Serão excluídos os pacientes que fizeram tratamento com anti-TNF nos últimos 3 meses. Serão excluídos pacientes com hipocalcemia ou pacientes que fizeram uso de bisfosfonatos nos 2-3 anos anteriores à cirurgia. Além disso, pacientes com taxas de depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min serão excluídos, assim como pacientes com deficiências graves de vitamina D (<12 ng/ml). Pacientes com diminuição da função hepática medida por AST, ALT, Fosfatase Alcalina ou Bilirrubina Total serão excluídos do estudo. Serão excluídos os pacientes que tiveram algum órgão sólido ou transplante de medula óssea. Serão excluídos pacientes com histórico de malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou carcinoma cervical in situ. Além disso, como a incidência de infecções graves pode ser maior em pacientes tratados com denosumabe, pacientes com diabetes/HbA1C mal controlados serão excluídos.

INSCRIÇÃO DO SUJEITO E ATRIBUIÇÃO DO TRATAMENTO Um total de 80 indivíduos (N=80) será inscrito durante os primeiros doze meses do estudo proposto.

40 dos pacientes receberão aleatoriamente o tratamento com placebo e 40 receberão o tratamento com denosumabe. Todos os indivíduos que interagem com os pacientes, incluindo cirurgiões operacionais e os pacientes, serão cegados, com exceção do farmacêutico do hospital ortopédico, que não será cegado. O farmacêutico será responsável por receber e manter o medicamento até o momento de administrá-lo ao paciente.

PROCEDIMENTOS DE TRATAMENTO Denosumab, produto experimental da Amgen

Dosagem, administração e cronograma No dia 7-14 pós-operatório (visita de estudo nº 1) e 6 meses após a visita de estudo nº 1 (data da primeira injeção, DEXA e coleta de sangue), os pacientes receberão 60 mg de denosumabe ou placebo.

Regras de escalonamento de dose e interrupção Não haverá escalonamento de dose. A terapia será avaliada se o sujeito desenvolver hipocalcemia sintomática, infecções cutâneas graves, osteonecrose da mandíbula ou pancreatite. Os indivíduos serão aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem algum desses sinais ou sintomas. Se os eventos adversos se desenvolverem conforme definido na seção 9.1., se houver suspeita de que possa estar relacionado ao medicamento, o(s) caso(s) será(ão) investigado(s) e, se necessário, o paciente e os médicos poderão ser desvendados para fins de tratamento. Se os sintomas se desenvolverem após a visita de estudo nº 6 (data da segunda e última injeção), mesmo que ocorra a não ocultação para fins de tratamento, o paciente será solicitado a voltar para a visita de estudo final (nº 5) para DEXA de 12 meses e coleta de sangue, se quiser. Se ocorrerem efeitos colaterais graves antes da segunda injeção (visita de estudo nº 4), o paciente pode não receber a segunda injeção se houver sérios problemas médicos.

Ajustes de Dosagem Não haverá ajustes de dose.

Terapia concomitante Os indivíduos serão instruídos a tomar 1.000 mg de cálcio e pelo menos 1.000 unidades de vitamina D por dia.

Terapia prescrita durante o período do estudo Sem uso dos medicamentos listados nos critérios de exclusão.

Outros procedimentos de tratamento Nenhum