Células CART-BCMA para Mieloma Múltiplo

Critério de inclusão

1. Os indivíduos devem ter um diagnóstico prévio confirmado de MM ativo, conforme definido pelos critérios atualizados do IMWG101.

2. Os indivíduos devem ter doença recidivante ou refratária após um dos seguintes:

   1. Pelo menos 3 esquemas anteriores, que devem conter um agente alquilante, inibidor de proteassoma e agente imunomodulador (IMiD).

      OU

   2. Pelo menos 2 regimes anteriores se "duplo refratário" a um inibidor de proteassoma e IMiD, definido como progressão em ou dentro de 60 dias de tratamento com esses agentes.

   Nota: Terapia de indução, transplante de células-tronco e terapia de manutenção, se administrados sequencialmente sem intervenção na progressão, devem ser considerados como 1 "regime".

3. Os sujeitos devem ter assinado consentimento informado por escrito.
4. Os indivíduos devem ter ≥ 18 anos de idade.
5. Os indivíduos devem ter pelo menos 90 dias desde o transplante autólogo ou alogênico de células-tronco, se realizado.

6. Os indivíduos devem ter função de órgão vital adequada:

   1. Creatinina sérica ≤ 2,5 ou depuração de creatinina estimada ≥30 ml/min e não dependente de diálise.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μl e contagem de plaquetas ≥50.000/μl (≥30.000/μl se os plasmócitos da medula óssea tiverem ≥50% da celularidade).
   3. SGOT ≤ 3x o limite superior do normal e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert).
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%. A avaliação da LVEF deve ter sido realizada até 8 semanas após a inscrição.
   5. As toxicidades de terapias anteriores, com exceção da neuropatia periférica atribuível ao bortezomibe, devem ter recuperado para grau ≤ 2 de acordo com os critérios CTC 4.0 ou com a linha de base anterior do indivíduo.
7. Os indivíduos devem ter um status de desempenho ECOG de 0-2.

8. Os indivíduos devem ter doença mensurável na entrada no estudo, que deve incluir pelo menos 1 dos seguintes:

   1. Spike M sérico ≥ 0,5 g/dL*
   2. Spike M na urina de 24 horas ≥ 200 mg
   3. FLC sérica envolvida ≥ 50 mg/L com proporção anormal
   4. Plasmocitoma mensurável em exame ou imagem

   5. Células plasmáticas da medula óssea ≥ 20% (biópsia da medula óssea necessária apenas na triagem se nenhuma outra doença mensurável estiver presente).

      • Nota: Pacientes com mieloma IgA nos quais a eletroforese de proteínas séricas é considerada não confiável, devido à comigração de proteínas séricas normais com a paraproteína na região beta, podem ser considerados elegíveis, desde que o nível sérico total de IgA esteja elevado acima da faixa normal.
9. Sujeitos com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos de controle de natalidade aceitáveis.

Critérios do IMWG para diagnóstico de mieloma múltiplo Presença de um componente M no soro e/ou urina mais células plasmáticas clonais na medula óssea e/ou um plasmocitoma clonal documentado. Em pacientes sem nenhum componente M detectável, uma proporção anormal de FLC sérica no ensaio de FLC sérica pode substituir e satisfazer este critério. Para pacientes sem componente M sérico ou urinário e taxa de CLL sérica normal, a medula óssea basal deve ter ≥10% de células plasmáticas clonais; esses pacientes são referidos como tendo 'mieloma não secretor'. Pacientes com amiloidose comprovada por biópsia e/ou doença sistêmica de depósito de cadeia leve (LCDD) devem ser classificados como 'mieloma com amiloidose documentada' ou 'mieloma com LCDD documentada', respectivamente, se tiverem ≥30% de células plasmáticas e/ou mieloma relacionado doença óssea.

MAIS um ou mais dos seguintes, que devem ser atribuídos ao distúrbio subjacente das células plasmáticas:

• Elevação de cálcio (>11,5 mg/dl)
• Insuficiência renal (creatinina >2 mg/dl)
• Anemia (hemoglobina <10 g/dl ou 2 g/dl abaixo do normal)
• Doença óssea (lesões líticas ou osteopenia) OU um dos seguintes "eventos definidores de mieloma"
• Células plasmáticas da medula óssea ≥60% da celularidade
• Razão kappa:lambda livre no soro ≥100:1 (ou ≤1:100), com cadeia leve livre envolvida ≥100 mg/L
• Mais de 1 lesão óssea focal na RM

Critério de exclusão

• Estar grávida ou amamentando.
• Têm acesso venoso inadequado ou contra-indicações para leucaférese.
• Ter alguma infecção ativa e descontrolada.
• Tem hepatite B ativa, hepatite C ou infecção por HIV.
• Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico não controlado que impeça a participação conforme descrito.
• Ter insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA, angina instável ou história de infarto do miocárdio recente (nos últimos 6 meses) ou taquiarritmias ventriculares sustentadas (>30 segundos).
• Ter recebido terapia genética anterior ou imunoterapia celular modificada por gene. O indivíduo pode ter recebido, no entanto, células T autólogas não modificadas por gene em associação com uma vacina anti-mieloma (por exemplo, hTERT ou MAGEA3) ou vacinação contra agentes infecciosos (por exemplo, influenza ou pneumococo), como foi realizado em nossos estudos anteriores .
• Ter doença autoimune ativa, incluindo doença do tecido conjuntivo, uveíte, sarcoidose, doença inflamatória intestinal ou esclerose múltipla, ou ter histórico de doença autoimune grave (conforme julgado pelo investigador principal) que requeira terapia imunossupressora prolongada.
• Tem um histórico de distúrbio do movimento neurodegenerativo ou do sistema nervoso central.
• Tem envolvimento prévio ou ativo do sistema nervoso central (SNC) (p. doença leptomeníngea, massas parenquimatosas) com mieloma. A triagem para isso (por exemplo, com punção lombar) não é necessária, a menos que sintomas suspeitos ou achados radiográficos estejam presentes. Indivíduos com doença da calvária que se estende intracranianamente e envolve a dura-máter serão excluídos, mesmo se o LCR for negativo para mieloma.
• Ter doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ativa, ou necessitar de medicamentos imunossupressores para GVHD, dentro de 4 semanas após a inscrição.