Клетки CART-BCMA для множественной миеломы

Критерии включения

1. Субъекты должны иметь подтвержденный предварительный диагноз активной ММ в соответствии с обновленными критериями IMWG101.

2. Субъекты должны иметь рецидив или рефрактерное заболевание после любого из следующих действий:

   1. Не менее 3 предыдущих схем, которые должны были содержать алкилирующий агент, ингибитор протеасом и иммуномодулирующий агент (IMiD).

      ИЛИ

   2. По крайней мере, 2 предшествующих режима, если «двойная рефрактерность» к ингибитору протеасомы и IMiD, определяется как прогрессирование во время или в течение 60 дней после лечения этими агентами.

   Примечание. Индукционная терапия, трансплантация стволовых клеток и поддерживающая терапия, если они проводятся последовательно без промежуточного прогрессирования, следует рассматривать как 1 «схему».

3. Субъекты должны были подписать письменное информированное согласие.
4. Субъекты должны быть ≥ 18 лет.
5. Субъектам должно быть не менее 90 дней после аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток, если она была проведена.

6. Субъекты должны иметь адекватную функцию жизненно важных органов:

   1. Креатинин сыворотки ≤ 2,5 или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и не зависит от диализа.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50 000/мкл (≥30 000/мкл, если плазматические клетки костного мозга составляют ≥50% клеточности).
   3. SGOT ≤ 3x верхняя граница нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера).
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Оценка ФВ ЛЖ должна быть проведена в течение 8 недель после зачисления.
   5. Токсичность предшествующей терапии, за исключением периферической невропатии, связанной с бортезомибом, должна была снизиться до степени ≤ 2 в соответствии с критериями CTC 4.0 или до исходного уровня субъекта.
7. Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0-2.

8. Субъекты должны иметь измеримое заболевание на момент включения в исследование, которое должно включать как минимум 1 из следующего:

   1. М-всплеск в сыворотке ≥ 0,5 г/дл*
   2. 24-часовой выброс М в моче ≥ 200 мг
   3. Вовлеченный СЛЦ в сыворотке ≥ 50 мг/л с аномальным соотношением
   4. Поддающаяся измерению плазмоцитома при осмотре или визуализации

   5. Плазматические клетки костного мозга ≥ 20% (биопсия костного мозга требуется только при скрининге, если нет других поддающихся измерению заболеваний).

      • Примечание. Пациенты с миеломой IgA, у которых электрофорез белков сыворотки считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парапротеином в бета-области, могут считаться подходящими, если уровень общего IgA в сыворотке повышен выше нормального диапазона.
9. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать приемлемые методы контроля над рождаемостью.

Критерии IMWG для диагностики множественной миеломы Наличие М-компонента в сыворотке и/или моче плюс клональные плазматические клетки в костном мозге и/или подтвержденная клональная плазмоцитома. У пациентов с отсутствием определяемого М-компонента аномальное соотношение СЛЦ в сыворотке крови при анализе СЛЦ в сыворотке может заменить этот критерий и удовлетворить его. Для пациентов с отсутствием М-компонента в сыворотке или моче и нормальным соотношением СЛЦ в сыворотке исходный костный мозг должен содержать ≥10% клональных плазматических клеток; таких пациентов называют «несекреторной миеломой». Пациенты с подтвержденным биопсией амилоидозом и/или системной болезнью отложения легких цепей (LCDD) должны быть классифицированы как «миелома с подтвержденным амилоидозом» или «миелома с подтвержденным LCDD» соответственно, если у них ≥30% плазматических клеток и/или связанные с миеломой заболевание костей.

ПЛЮС один или несколько из следующих признаков, которые должны быть связаны с основным заболеванием плазматических клеток:

• Повышение уровня кальция (>11,5 мг/дл)
• Почечная недостаточность (креатинин > 2 мг/дл)
• Анемия (гемоглобин <10 г/дл или на 2 г/дл ниже нормы)
• Заболевание костей (литические поражения или остеопения) ИЛИ одно из следующих «признаков миеломы»
• Плазматические клетки костного мозга ≥60% клеточности
• Отношение свободных каппа:лямбда в сыворотке ≥100:1 (или ≤1:100), с участием свободных легких цепей ≥100 мг/л
• Более 1 очагового поражения кости на МРТ

Критерий исключения

• Быть беременным или кормящим.
• Неадекватный венозный доступ или противопоказания к лейкаферезу.
• Наличие любой активной и неконтролируемой инфекции.
• Наличие активного гепатита В, гепатита С или ВИЧ-инфекции.
• Любое неконтролируемое медицинское или психиатрическое расстройство, препятствующее участию, как указано.
• Сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, нестабильная стенокардия или недавно перенесенный (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда или устойчивые (> 30 секунд) желудочковые тахиаритмии.
• Ранее получали генную терапию или генно-модифицированную клеточную иммунотерапию. Однако субъект мог получить немодифицированные геном аутологичные Т-клетки в сочетании с вакциной против миеломы (например, hTERT или MAGEA3) или вакцинацией против инфекционных агентов (например, гриппа или пневмококка), как это было выполнено в наших предыдущих исследованиях. .
• Наличие активного аутоиммунного заболевания, включая заболевание соединительной ткани, увеит, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз, или наличие в анамнезе тяжелого (по оценке главного исследователя) аутоиммунного заболевания, требующего длительной иммуносупрессивной терапии.
• Иметь в анамнезе нейродегенеративное или двигательное расстройство центральной нервной системы.
• Имеют предыдущее или активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (например, лептоменингеальная болезнь, паренхиматозные образования) с миеломой. Скрининг для этого (например, с помощью люмбальной пункции) не требуется, если нет подозрительных симптомов или рентгенологических данных. Субъекты с поражением свода черепа, которое распространяется внутричерепно и поражает твердую мозговую оболочку, будут исключены, даже если ЦСЖ отрицательный на миелому.
• Иметь активную острую или хроническую болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или нуждаться в иммунодепрессантах для лечения РТПХ в течение 4 недель после зачисления.