Um estudo para avaliar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antiviral do MB-110 em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C

Critérios de inclusão para a Parte A:

Para ser elegível para participar deste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios na triagem:

1. Homem ou mulher entre 20 e 55 anos inclusive
2. Para mulheres, não amamentando, não grávidas, pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos, cirurgicamente estéreis ou dispostas a usar um método de dupla barreira [dispositivo intrauterino (DIU) mais preservativo, gel espermicida mais preservativo] de contracepção ou outro métodos contraceptivos eficazes desde a triagem até 30 dias após a última dose do medicamento em estudo
3. Para homens, dispostos a usar uma forma confiável de contracepção (uso de preservativo masculino com espermicida ou um parceiro que preencha os critérios acima) ou abstinência de triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
4. Peso corporal ≥ 50 kg inclusive e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19,0 a 30,0 kg/m2, extremos incluídos
5. Boas condições de saúde física e mental com base no histórico médico e sinais vitais realizados na triagem
6. Saudável com base em testes laboratoriais clínicos realizados na triagem. Se os resultados estiverem fora dos intervalos de referência normais, o sujeito pode ser incluído somente se o investigador julgar que as anormalidades ou desvios do normal não são clinicamente significativos. Essa determinação deve ser registrada no documento de origem do sujeito e rubricada pelo investigador. Isso não se aplica às anormalidades laboratoriais listadas nos critérios de exclusão [usando os critérios de Toxicidade em Adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID) - consulte a Seção 13.3].
7. Não fumar por pelo menos 3 meses antes da triagem, a ser confirmado por um teste de cotinina na urina

8. Eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) compatível com condução e função cardíacas normais:

   • Frequência cardíaca (FC) entre 50 e 100 bpm
   • Intervalo QTcF ≤ 430 ms (masculino) ou ≤ 450 ms (feminino)
   • Intervalo QRS inferior a 120 ms
   • Intervalo PR ≤ 200 ms
   • Disposto a se abster de bebidas e alimentos que contenham cafeína ou xantina, incluindo café e chá, álcool, suco de toranja e laranjas amargas durante o período do estudo

10. Disposto a assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) indicando que compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo

Critérios de exclusão para a Parte A:

Os indivíduos devem ser excluídos se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Amamentando ou grávida
2. História de arritmias cardíacas (qualquer clinicamente relevante) ou prolongamento basal do intervalo QTcF > 430 ms (homem) ou > 450 ms (mulher), história de fatores de risco para síndrome de Torsade de Pointes (hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo), ou FC (pulso supino obtido a partir de sinais vitais) < 50 bpm ou > 100 bpm
3. História ou suspeita de uso atual de álcool, barbitúrico, anfetamina, uso recreativo ou de drogas narcóticas, que na opinião do investigador comprometeria a segurança do sujeito e/ou a adesão aos procedimentos do estudo
4. Infecção por hepatite A, B ou C (confirmada por anticorpo IgM da hepatite A, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo do vírus da hepatite C, respectivamente) ou infecção por HIV-1 ou HIV-2 (confirmada pelo teste CLIA) na triagem do estudo
5. Doença clinicamente relevante, atualmente ativa ou subjacente, gastrointestinal, cardiovascular, do sistema nervoso, psiquiátrica, metabólica, renal, hepática, respiratória, inflamatória ou infecciosa
6. História de alergia a medicamentos, como, entre outros, sulfonamidas e penicilinas, ou alergia a medicamentos testemunhada em ensaios anteriores com medicamentos em investigação
7. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa o estudo ou o bem-estar do sujeito ou impeça o sujeito de atender ou realizar os requisitos do estudo
8. Uso de medicação concomitante, incluindo produto de venda livre, fitoterápico e suplemento alimentar no período de 14 dias antes do estudo
9. Doação de sangue ou plasma acima de 250 mL nos 60 dias anteriores ao estudo

10. Indivíduos com uma ou mais das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem, conforme definido pela DMID Adult Toxicity Table:

    • Hemoglobina grau 1 ou superior (≤ 10,5 gm/dL)
    • Contagem de plaquetas grau 1 ou superior (< 100.000/mm3)
    • Contagem absoluta de neutrófilos grau 1 ou superior (≤ 1500/mm3)
    • Aspartato transaminase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) grau 1 ou superior (> 1,1x LSN [faixa do limite superior])
    • Bilirrubina total grau 1 ou superior (> 1,1x LSN)
    • Lipase grau 1 ou superior (> 1,1x LSN)
    • Creatinina sérica grau 1 ou superior (> 1,1x LSN)
    • Qualquer outra anormalidade laboratorial ≥ grau 1 [Observação: Novos testes de valores laboratoriais anormais que podem levar à exclusão serão permitidos uma vez (sem aprovação prévia do Patrocinador). O novo teste ocorrerá durante uma visita não agendada na fase de triagem (antes da admissão/linha de base)]
11. Prisioneiros ou sujeitos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou com histórico de tentativa de suicídio ou depressão
12. Doença aguda dentro de 2 semanas antes da dosagem, a menos que aprovado pelo Monitor Médico do Patrocinador

Critérios de inclusão para a Parte B:

Para ser elegível para participar deste estudo, os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Homem ou mulher entre 20 e 65 anos inclusive
2. Para mulheres, não amamentando, não grávidas, pós-menopáusicas há pelo menos 2 anos, cirurgicamente estéreis ou dispostas a usar um método de dupla barreira [dispositivo intrauterino (DIU) mais preservativo, gel espermicida mais preservativo] de contracepção ou outro métodos contraceptivos eficazes desde a triagem até 30 dias após a última dose do medicamento em estudo
3. Para homens, dispostos a usar uma forma confiável de contracepção (uso de preservativo masculino com espermicida ou um parceiro que preencha os critérios acima) ou abstinência de triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
4. Peso corporal ≥ 50 kg inclusive e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 19,0 a 30,0 kg/m2, extremos incluídos
5. Disposto a abster-se de bebidas que contenham cafeína ou xantina, incluindo café e chá, álcool, suco de toranja e laranjas amargas durante o período do estudo
6. Disposto a assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo

7. Presença de hepatite C crônica (CHC) conforme documentado abaixo:

   • Positivo para anticorpo anti-HCV pelo menos 6 meses antes da triagem; ou
   • Uma biópsia hepática ou Elastoscan/Fibroscan/FibroSURE realizada na triagem com evidência de CHC, como a presença de fibrose e/ou inflamação
8. Positivo para anticorpo anti-HCV na triagem
9. Ausência (sem histórico médico ou achados físicos) de ascite, sangramento de varizes esofágicas, encefalopatia hepática ou outros sinais e sintomas de doença hepática descompensada
10. Presença de um nível de RNA do HCV ≥ 1x105 UI/mL na triagem
11. Presença de infecção por HCV genótipo 1b, 2a ou 3a na triagem
12. Indivíduos infectados pelo VHC virgens de tratamento que são elegíveis para receber interferon, ribavirina e inibidores da protease do VHC, mas têm um plano de tratamento viável para o VHC estabelecido com o prestador de cuidados de saúde para o VHC

Critérios de exclusão para a Parte B:

Os indivíduos devem ser excluídos se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Amamentando ou grávida
2. História de arritmias cardíacas (qualquer clinicamente relevante) ou prolongamento basal do intervalo QTcF > 430 ms (homem) ou > 450 ms (mulher), história de fatores de risco para síndrome de Torsade de Pointes (hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo), ou FC (pulso supino obtido a partir de sinais vitais) < 50 bpm ou > 100 bpm
3. História ou suspeita de uso atual de álcool, barbitúrico, anfetamina, uso recreativo ou de drogas narcóticas, que na opinião do investigador comprometeria a segurança do sujeito e/ou a adesão aos procedimentos do estudo
4. Infecção por hepatite A ou B (confirmada por anticorpo de hepatite A IgM ou antígeno de superfície de hepatite B, respectivamente) ou infecção por HIV-1 ou HIV-2 (confirmada por teste CLIA) na triagem do estudo
5. Clinicamente relevante, atualmente ativo ou subjacente gastrointestinal, cardiovascular, sistema nervoso, psiquiátrico, metabólico (por exemplo, diabetes mellitus), renal, hepático, respiratório, inflamatório ou doença infecciosa
6. História de alergia a medicamentos, como, entre outros, sulfonamidas e penicilinas, ou alergia a medicamentos testemunhada em ensaios anteriores com medicamentos em investigação
7. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa o estudo ou o bem-estar do sujeito ou impeça o sujeito de atender ou realizar os requisitos do estudo
8. Uso de medicamentos proibidos ou remédios fitoterápicos dentro de 14 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo
9. Doação de sangue ou plasma acima de 250 mL nos 60 dias anteriores ao estudo

10. Indivíduos com uma ou mais das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem, conforme definido pela Tabela de Toxicidade para Adultos da Divisão de Microbiologia e Doenças Infecciosas (DMID):

    • Hemoglobina grau 1 ou superior (≤ 10,5 gm/dL)
    • Contagem de plaquetas grau 1 ou superior (< 100.000/mm3)
    • Contagem absoluta de neutrófilos grau 1 ou superior (≤ 1500/mm3)
    • AST ou ALT > 5x LSN
    • Bilirrubina total > 1,5x LSN
    • Tempo de protrombina INR > 1,5x LSN
    • Lipase grau 1 ou superior (> 1,1x LSN)
    • Creatinina sérica grau 1 ou superior (> 1,1x LSN)
    • Qualquer outra anormalidade laboratorial ≥ grau 2 [Observação: Novos testes de valores laboratoriais anormais que podem levar à exclusão serão permitidos uma vez (sem aprovação prévia do Patrocinador). O novo teste ocorrerá durante uma visita não agendada na fase de triagem (antes da admissão/linha de base)]
11. Prisioneiros ou sujeitos detidos compulsoriamente (encarcerados involuntariamente) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou com histórico de tentativa de suicídio ou depressão
12. Recebeu qualquer outro medicamento experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose da administração do medicamento em estudo
13. Co-infecções com HIV-1, HIV-2 ou outra infecção hepática
14. História ou evidência de cirrose ou doença hepática descompensada