Un essai pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'activité antivirale du MB-110 chez des patients infectés par le virus de l'hépatite C

Critères d'inclusion pour la partie A :

Pour être éligibles à participer à cette étude, les sujets doivent répondre à tous les critères suivants lors de la sélection :

1. Homme ou femme entre 20 et 55 ans inclus
2. Pour les femmes, non allaitantes, non enceintes, ménopausées depuis au moins 2 ans, chirurgicalement stériles ou souhaitant utiliser une méthode à double barrière [dispositif intra-utérin (DIU) plus préservatif, gel spermicide plus préservatif] de contraception, ou autre méthodes contraceptives efficaces du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
3. Pour les hommes, désireux d'utiliser une forme fiable de contraception (utilisation d'un préservatif masculin avec spermicide ou d'un partenaire remplissant les critères ci-dessus), ou abstinence du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
4. Poids corporel ≥ 50 kg inclus et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19,0 et 30,0 kg/m2, extrêmes inclus
5. Bonnes conditions de santé physique et mentale sur la base des antécédents médicaux et des signes vitaux effectués lors du dépistage
6. En bonne santé sur la base des tests de laboratoire clinique effectués lors du dépistage. Si les résultats sont en dehors des plages de référence normales, le sujet ne peut être inclus que si l'investigateur juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs. Cette détermination doit être consignée dans le document source du sujet et paraphée par l'investigateur. Cela ne s'applique pas aux anomalies de laboratoire répertoriées dans les critères d'exclusion [utilisant les critères de toxicité pour les adultes de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) - voir la section 13.3].
7. Non-fumeur depuis au moins 3 mois avant le dépistage, à confirmer par une bandelette réactive à la cotinine urinaire

8. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations compatible avec une conduction et une fonction cardiaques normales :

   • Fréquence cardiaque (FC) entre 50 et 100 bpm
   • Intervalle QTcF ≤ 430 ms (homme) ou ≤ 450 ms (femme)
   • Intervalle QRS inférieur à 120 ms
   • Intervalle PR ≤ 200 ms
   • Disposé à s'abstenir de boissons et d'aliments contenant de la caféine ou de la xanthine, y compris le café et le thé, l'alcool, le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant la période d'étude

10. Disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il ou elle comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude

Critères d'exclusion pour la partie A :

Les sujets doivent être exclus s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Allaitement ou femme enceinte
2. Antécédents d'arythmies cardiaques (toutes cliniquement pertinentes) ou allongement initial de l'intervalle QTcF > 430 ms (homme) ou > 450 ms (femme), antécédents de facteurs de risque de syndrome de Torsade de Pointes (hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long), ou un FC (pouls en décubitus obtenu à partir des signes vitaux) < 50 bpm ou > 100 bpm
3. Antécédents ou suspicion de consommation actuelle d'alcool, de barbituriques, d'amphétamines, de drogues récréatives ou de stupéfiants, qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du sujet et/ou le respect des procédures de l'étude
4. Infection par l'hépatite A, B ou C (confirmée par l'anticorps IgM de l'hépatite A, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C, respectivement) ou infection par le VIH-1 ou le VIH-2 (confirmée par le test CLIA) lors du dépistage de l'étude
5. Maladie gastro-intestinale, cardiovasculaire, du système nerveux, psychiatrique, métabolique, rénale, hépatique, respiratoire, inflammatoire ou infectieuse cliniquement pertinente, actuellement active ou sous-jacente
6. Antécédents d'allergie médicamenteuse tels que, mais sans s'y limiter, les sulfamides et les pénicillines, ou allergie médicamenteuse observée lors d'essais antérieurs avec des médicaments expérimentaux
7. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait l'étude ou le bien-être du sujet ou empêcherait le sujet de répondre ou d'effectuer les exigences de l'étude
8. Utilisation concomitante de médicaments, y compris de produits en vente libre, de médicaments à base de plantes et de compléments alimentaires dans une période de 14 jours avant l'étude
9. Don de sang ou de plasma de plus de 250 ml dans les 60 jours précédant l'étude

10. Sujets présentant une ou plusieurs des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour adultes DMID :

    • Hémoglobine de grade 1 ou supérieur (≤ 10,5 g/dL)
    • Numération plaquettaire grade 1 ou supérieur (< 100 000/mm3)
    • Nombre absolu de neutrophiles grade 1 ou supérieur (≤ 1500/mm3)
    • Aspartate transaminase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) grade 1 ou supérieur (> 1,1x LSN [limite supérieure])
    • Bilirubine totale grade 1 ou plus (> 1,1x LSN)
    • Lipase de grade 1 ou supérieur (> 1,1x LSN)
    • Créatinine sérique de grade 1 ou supérieur (> 1,1x LSN)
    • Toute autre anomalie de laboratoire ≥ grade 1 [Remarque : un nouveau test de valeurs de laboratoire anormales pouvant entraîner l'exclusion sera autorisé une fois (sans l'approbation préalable du sponsor). Un nouveau test aura lieu lors d'une visite imprévue dans la phase de dépistage (avant l'admission/la ligne de base)]
11. Prisonniers ou sujets obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique, ou ayant des antécédents de tentative de suicide ou de dépression
12. Maladie aiguë dans les 2 semaines précédant l'administration, sauf approbation par le moniteur médical du commanditaire

Critères d'inclusion pour la partie B :

Pour pouvoir participer à cette étude, les sujets doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Homme ou femme entre 20 et 65 ans inclus
2. Pour les femmes, non allaitantes, non enceintes, ménopausées depuis au moins 2 ans, chirurgicalement stériles ou souhaitant utiliser une méthode à double barrière [dispositif intra-utérin (DIU) plus préservatif, gel spermicide plus préservatif] de contraception, ou autre méthodes contraceptives efficaces du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
3. Pour les hommes, désireux d'utiliser une forme fiable de contraception (utilisation d'un préservatif masculin avec spermicide ou d'un partenaire remplissant les critères ci-dessus), ou abstinence du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
4. Poids corporel ≥ 50 kg inclus et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19,0 et 30,0 kg/m2, extrêmes inclus
5. Disposé à s'abstenir de boissons contenant de la caféine ou de la xanthine, y compris le café et le thé, l'alcool, le jus de pamplemousse et les oranges amères pendant la période d'étude
6. Disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il ou elle comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude

7. Présence d'hépatite C chronique (HCC) comme documenté ci-dessous :

   • Positif pour les anticorps anti-VHC au moins 6 mois avant le dépistage ; ou
   • Une biopsie du foie ou Elastoscan/Fibroscan/FibroSURE réalisée lors du dépistage avec des signes de CHC, tels que la présence de fibrose et/ou d'inflammation
8. Positif pour les anticorps anti-VHC lors du dépistage
9. Absence (pas d'antécédents médicaux ou de signes physiques) d'ascite, de varices œsophagiennes hémorragiques, d'encéphalopathie hépatique ou d'autres signes et symptômes de maladie hépatique décompensée
10. Présence d'un taux d'ARN du VHC ≥ 1 x 105 UI/mL au moment du dépistage
11. Présence d'une infection par le VHC de génotype 1b, 2a ou 3a lors du dépistage
12. Sujets infectés par le VHC naïfs de traitement qui sont éligibles pour recevoir de l'interféron, de la ribavirine et des inhibiteurs de la protéase du VHC, mais qui ont un plan de traitement du VHC viable établi avec le fournisseur de soins du VHC

Critères d'exclusion pour la partie B :

Les sujets doivent être exclus s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Allaitement ou femme enceinte
2. Antécédents d'arythmies cardiaques (toutes cliniquement pertinentes) ou allongement initial de l'intervalle QTcF > 430 ms (homme) ou > 450 ms (femme), antécédents de facteurs de risque de syndrome de Torsade de Pointes (hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long), ou un FC (pouls en décubitus obtenu à partir des signes vitaux) < 50 bpm ou > 100 bpm
3. Antécédents ou suspicion de consommation actuelle d'alcool, de barbituriques, d'amphétamines, de drogues récréatives ou de stupéfiants, qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du sujet et/ou le respect des procédures de l'étude
4. Infection par l'hépatite A ou B (confirmée par l'anticorps IgM de l'hépatite A ou l'antigène de surface de l'hépatite B, respectivement) ou infection par le VIH-1 ou le VIH-2 (confirmée par le test CLIA) lors du dépistage de l'étude
5. Maladie gastro-intestinale, cardiovasculaire, du système nerveux, psychiatrique, métabolique (par exemple, diabète sucré), rénale, hépatique, respiratoire, inflammatoire ou infectieuse cliniquement pertinente, actuellement active ou sous-jacente
6. Antécédents d'allergie médicamenteuse tels que, mais sans s'y limiter, les sulfamides et les pénicillines, ou allergie médicamenteuse observée lors d'essais antérieurs avec des médicaments expérimentaux
7. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait l'étude ou le bien-être du sujet ou empêcherait le sujet de répondre ou d'effectuer les exigences de l'étude
8. Utilisation de médicaments interdits ou de remèdes à base de plantes dans les 14 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude
9. Don de sang ou de plasma de plus de 250 ml dans les 60 jours précédant l'étude

10. Sujets présentant une ou plusieurs des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour les adultes de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) :

    • Hémoglobine de grade 1 ou supérieur (≤ 10,5 g/dL)
    • Numération plaquettaire grade 1 ou supérieur (< 100 000/mm3)
    • Nombre absolu de neutrophiles grade 1 ou supérieur (≤ 1500/mm3)
    • AST ou ALT > 5x LSN
    • Bilirubine totale > 1,5x LSN
    • Temps de prothrombine INR> 1,5x LSN
    • Lipase de grade 1 ou supérieur (> 1,1x LSN)
    • Créatinine sérique de grade 1 ou supérieur (> 1,1x LSN)
    • Toute autre anomalie de laboratoire ≥ grade 2 [Remarque : un nouveau test de valeurs de laboratoire anormales pouvant entraîner l'exclusion sera autorisé une fois (sans l'approbation préalable du sponsor). Un nouveau test aura lieu lors d'une visite imprévue dans la phase de dépistage (avant l'admission/la ligne de base)]
11. Prisonniers ou sujets obligatoirement détenus (incarcérés involontairement) pour le traitement d'une maladie psychiatrique, ou ayant des antécédents de tentative de suicide ou de dépression
12. A reçu tout autre médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première dose d'administration du médicament à l'étude
13. Co-infections avec le VIH-1, le VIH-2 ou une autre infection du foie
14. Antécédents ou signes de cirrhose ou de maladie hépatique décompensée