Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und antiviralen Aktivität von MB-110 bei mit dem Hepatitis-C-Virus infizierten Patienten

Einschlusskriterien für Teil A:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden beim Screening alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 20 und 55 Jahren
2. Für Frauen, die nicht stillen, nicht schwanger sind, seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, chirurgisch steril sind oder bereit sind, eine Doppelbarrieremethode [Intrauterinpessar (IUP) plus Kondom, Spermizidgel plus Kondom] zur Empfängnisverhütung oder andere Methoden anzuwenden wirksame Verhütungsmethoden vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
3. Für Männer, die bereit sind, eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (Verwendung eines männlichen Kondoms mit Spermizid oder eines Partners, der die oben genannten Kriterien erfüllt) oder bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments vom Screening abstinent zu sein
4. Körpergewicht ≥ 50 kg inklusive und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0 bis 30,0 kg/m2, Extreme inklusive
5. Guter körperlicher und geistiger Gesundheitszustand auf der Grundlage der Krankengeschichte und der beim Screening durchgeführten Vitalfunktionen
6. Gesund auf der Grundlage klinischer Labortests, die beim Screening durchgeführt wurden. Wenn die Ergebnisse außerhalb der normalen Referenzbereiche liegen, kann der Proband nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer die Anomalien oder Abweichungen vom Normalzustand als nicht klinisch signifikant beurteilt. Diese Feststellung muss im Quelldokument des Probanden festgehalten und vom Prüfer unterzeichnet werden. Dies gilt nicht für die in den Ausschlusskriterien aufgeführten Laboranomalien [unter Verwendung der Toxizitätskriterien für Erwachsene der Abteilung für Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (DMID) – siehe Abschnitt 13.3].
7. Nichtrauchen seit mindestens 3 Monaten vor dem Screening, Bestätigung durch einen Urin-Cotinin-Teststreifen

8. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) im Einklang mit normaler Herzleitung und -funktion:

   • Herzfrequenz (HF) zwischen 50 und 100 Schlägen pro Minute
   • QTcF-Intervall ≤ 430 ms (männlich) oder ≤ 450 ms (weiblich)
   • QRS-Intervall kleiner als 120 ms
   • PR-Intervall ≤ 200 ms
   • Bereit, während des Studienzeitraums auf koffein- oder xanthinhaltige Getränke und Lebensmittel, einschließlich Kaffee und Tee, Alkohol, Grapefruitsaft und Bitterorangen, zu verzichten

10. Bereit, ein Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) zu unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien für Teil A:

Probanden müssen ausgeschlossen werden, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Stillende oder schwangere Frau
2. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen (jegliche klinisch relevante) oder Ausgangsverlängerung des QTcF-Intervalls > 430 ms (männlich) oder > 450 ms (weiblich), Vorgeschichte von Risikofaktoren für das Torsade-de-Pointes-Syndrom (Hypokaliämie, Familiengeschichte des langen QT-Syndroms), oder eine Herzfrequenz (Rückenpuls gemäß Vitalfunktionen) < 50 Schläge pro Minute oder > 100 Schläge pro Minute
3. Anamnese oder Verdacht auf aktuellen Alkohol-, Barbiturat-, Amphetamin-, Freizeit- oder Drogenkonsum, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden und/oder die Einhaltung der Studienabläufe gefährden würde
4. Hepatitis-A-, B- oder C-Infektion (bestätigt durch Hepatitis-A-Antikörper IgM, Hepatitis-B-Oberflächenantigen bzw. Hepatitis-C-Virus-Antikörper) oder HIV-1- oder HIV-2-Infektion (bestätigt durch CLIA-Test) beim Studienscreening
5. Klinisch relevante, derzeit aktive oder zugrunde liegende gastrointestinale, kardiovaskuläre, nervöse, psychiatrische, metabolische, renale, hepatische, respiratorische, entzündliche oder infektiöse Erkrankungen
6. Vorgeschichte von Arzneimittelallergien, wie z. B. Sulfonamiden und Penicillinen, oder Arzneimittelallergien, die in früheren Studien mit Prüfpräparaten beobachtet wurden
7. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Studie oder das Wohlergehen des Probanden gefährden oder den Probanden daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder zu erfüllen
8. Einnahme von Begleitmedikamenten, einschließlich rezeptfreier Produkte, Kräutermedikamente und Nahrungsergänzungsmittel, in einem Zeitraum von 14 Tagen vor der Studie
9. Spende von Blut oder Plasma über 250 ml innerhalb von 60 Tagen vor der Studie

10. Probanden mit einer oder mehreren der folgenden Laboranomalien beim Screening gemäß der DMID-Toxizitätstabelle für Erwachsene:

    • Hämoglobin Grad 1 oder höher (≤ 10,5 g/dl)
    • Thrombozytenzahl Grad 1 oder höher (< 100.000/mm3)
    • Absolute Neutrophilenzahl Grad 1 oder höher (≤ 1500/mm3)
    • Aspartattransaminase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN [oberer Grenzbereich])
    • Gesamtbilirubin Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN)
    • Lipase-Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN)
    • Serumkreatinin Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN)
    • Jede andere Laboranomalie ≥ Grad 1 [Hinweis: Eine erneute Prüfung abnormaler Laborwerte, die zum Ausschluss führen kann, ist einmalig zulässig (ohne vorherige Zustimmung des Sponsors). Ein erneuter Test findet während eines außerplanmäßigen Besuchs in der Screening-Phase (vor der Aufnahme/Baseline) statt.]
11. Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychiatrischen Erkrankung zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) sind oder in der Vergangenheit Selbstmordversuche oder Depressionen hatten
12. Akute Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung, sofern nicht vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt

Einschlusskriterien für Teil B:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 20 und 65 Jahren
2. Für Frauen, die nicht stillen, nicht schwanger sind, seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, chirurgisch steril sind oder bereit sind, eine Doppelbarrieremethode [Intrauterinpessar (IUP) plus Kondom, Spermizidgel plus Kondom] zur Empfängnisverhütung oder andere Methoden anzuwenden wirksame Verhütungsmethoden vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
3. Für Männer, die bereit sind, eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung anzuwenden (Verwendung eines männlichen Kondoms mit Spermizid oder eines Partners, der die oben genannten Kriterien erfüllt) oder bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments vom Screening abstinent zu sein
4. Körpergewicht ≥ 50 kg inklusive und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19,0 bis 30,0 kg/m2, Extreme inklusive
5. Bereit, während des Studienzeitraums auf koffein- oder xanthinhaltige Getränke, einschließlich Kaffee und Tee, Alkohol, Grapefruitsaft und Bitterorangen, zu verzichten
6. Bereit, ein Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) zu unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen

7. Vorliegen einer chronischen Hepatitis C (CHC), wie unten dokumentiert:

   • Positiv auf Anti-HCV-Antikörper mindestens 6 Monate vor dem Screening; oder
   • Beim Screening wird eine Leberbiopsie oder Elastoscan/Fibroscan/FibroSURE mit Hinweisen auf CHC durchgeführt, beispielsweise das Vorhandensein von Fibrose und/oder Entzündung
8. Positiv für Anti-HCV-Antikörper beim Screening
9. Fehlen (keine Krankengeschichte oder körperliche Befunde) von Aszites, blutenden Ösophagusvarizen, hepatischer Enzephalopathie oder anderen Anzeichen und Symptomen einer dekompensierten Lebererkrankung
10. Vorliegen eines HCV-RNA-Spiegels ≥ 1x105 IU/ml beim Screening
11. Vorliegen einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b, 2a oder 3a beim Screening
12. Behandlungsnaive HCV-infizierte Probanden, die für die Behandlung mit Interferon, Ribavirin und HCV-Proteaseinhibitoren in Frage kommen, aber über einen praktikablen HCV-Behandlungsplan verfügen, der mit dem HCV-Versorger erstellt wurde

Ausschlusskriterien für Teil B:

Probanden müssen ausgeschlossen werden, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Stillende oder schwangere Frau
2. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen (jegliche klinisch relevante) oder Ausgangsverlängerung des QTcF-Intervalls > 430 ms (männlich) oder > 450 ms (weiblich), Vorgeschichte von Risikofaktoren für das Torsade-de-Pointes-Syndrom (Hypokaliämie, Familiengeschichte des langen QT-Syndroms), oder eine Herzfrequenz (Rückenpuls gemäß Vitalfunktionen) < 50 Schläge pro Minute oder > 100 Schläge pro Minute
3. Anamnese oder Verdacht auf aktuellen Alkohol-, Barbiturat-, Amphetamin-, Freizeit- oder Drogenkonsum, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden und/oder die Einhaltung der Studienabläufe gefährden würde
4. Hepatitis-A- oder B-Infektion (bestätigt durch Hepatitis-A-Antikörper-IgM bzw. Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder HIV-1- oder HIV-2-Infektion (bestätigt durch CLIA-Test) beim Studienscreening
5. Klinisch relevante, derzeit aktive oder zugrunde liegende gastrointestinale, kardiovaskuläre, nervöse, psychiatrische, metabolische (z. B. Diabetes mellitus), renale, hepatische, respiratorische, entzündliche oder infektiöse Erkrankungen
6. Vorgeschichte von Arzneimittelallergien, wie z. B. Sulfonamiden und Penicillinen, oder Arzneimittelallergien, die in früheren Studien mit Prüfpräparaten beobachtet wurden
7. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Studie oder das Wohlergehen des Probanden gefährden oder den Probanden daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder zu erfüllen
8. Verwendung verbotener Medikamente oder pflanzlicher Heilmittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
9. Spende von Blut oder Plasma über 250 ml innerhalb von 60 Tagen vor der Studie

10. Probanden mit einer oder mehreren der folgenden Laboranomalien beim Screening, wie in der Toxizitätstabelle für Erwachsene der Division of Microbiology and Infectious Diseases (DMID) definiert:

    • Hämoglobin Grad 1 oder höher (≤ 10,5 g/dl)
    • Thrombozytenzahl Grad 1 oder höher (< 100.000/mm3)
    • Absolute Neutrophilenzahl Grad 1 oder höher (≤ 1500/mm3)
    • AST oder ALT > 5x ULN
    • Gesamtbilirubin > 1,5x ULN
    • Prothrombinzeit INR >1,5x ULN
    • Lipase-Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN)
    • Serumkreatinin Grad 1 oder höher (> 1,1x ULN)
    • Jede andere Laboranomalie ≥ Grad 2 [Hinweis: Eine erneute Prüfung abnormaler Laborwerte, die zum Ausschluss führen kann, ist einmalig zulässig (ohne vorherige Zustimmung des Sponsors). Ein erneuter Test findet während eines außerplanmäßigen Besuchs in der Screening-Phase (vor der Aufnahme/Baseline) statt.]
11. Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychiatrischen Erkrankung zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) sind oder in der Vergangenheit Selbstmordversuche oder Depressionen hatten
12. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein anderes Prüfpräparat erhalten
13. Koinfektionen mit HIV-1, HIV-2 oder einer anderen Leberinfektion
14. Anamnese oder Anzeichen einer Leberzirrhose oder einer dekompensierten Lebererkrankung