Ixazomibe e Rituximabe após transplante de células-tronco no tratamento de pacientes com linfoma de células do manto em remissão

Critério de inclusão:

• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis).

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; (abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis).

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de linfoma de células do manto confirmado no momento do diagnóstico por um dos seguintes:

  • t(11;14) detectado por hibridização in situ fluorescente (FISH), citogenética convencional ou outra avaliação molecular
  • Expressão da ciclina D1 confirmada por imuno-histoquímica.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2.
• Os pacientes devem ter concluído um transplante autólogo de células-tronco após o primeiro ciclo de tratamento; pacientes que tiveram recaída ou progrediram em qualquer momento antes do transplante não são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter apresentado doença progressiva confirmada desde o momento do transplante.
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000/mm³ e contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm³. As transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo. Os pacientes podem receber suporte de fator de crescimento antes de iniciar a terapia, mas devem permanecer sem fator de crescimento por pelo menos 7 dias antes de iniciar a terapia e devem atender à elegibilidade no ciclo 1, dia 1. Os pacientes que concluírem o processo de consentimento, mas não atenderem à elegibilidade hematológica em 30 dias, podem ser novamente consentidos e inscritos no estudo se finalmente atenderem aos requisitos de elegibilidade antes do dia +180. Nenhum paciente pode iniciar a terapia após o dia +180 e deve atender a todos os critérios de elegibilidade restantes.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN), exceto para doença de Gilbert previamente documentada, definida como hiperbilirrubinemia não conjugada leve sem outra causa identificável e valores de bilirrubina < 6 mg/dL; os pacientes com hiperbilirrubinemia secundária à suposta doença de Gilbert que estão sendo considerados para inclusão no estudo DEVEM ter uma bilirrubina fracionada incluída em seus laboratórios de triagem ao determinar a elegibilidade.
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN.
• Clearance de creatinina calculado ≥ 30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
• Nota: Espera-se que os pacientes iniciem a terapia o mais próximo possível do dia +100. Nenhum paciente pode iniciar a terapia antes do dia +70 e o início da terapia após o dia +130 é permitido APENAS para pacientes que atendem a todos os critérios de elegibilidade, exceto para parâmetros hematológicos, caso em que os pacientes podem ser adiados até que seus laboratórios hematológicos atendam aos critérios, mas não depois do dia +180. Independentemente da hora do início da terapia, os pacientes devem atender a todos os critérios de elegibilidade e devem ter concluído toda a documentação de consentimento e procedimentos de triagem dentro da janela especificada.

Critério de exclusão:

• Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem.
• Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade ≤ grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior, exceto por anormalidades laboratoriais abordadas acima.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Radioterapia até 14 dias antes da inscrição; se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do ixazomibe.
• Envolvimento do sistema nervoso central com linfoma em qualquer momento da história do paciente; a profilaxia intratecal durante a indução é permitida desde que a doença ativa não tenha sido identificada.
• Infecção que requeira antibioticoterapia intravenosa ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; são elegíveis pacientes com complicação cardíaca isolada no momento do transplante que foram avaliados pela cardiologia e permaneceram estáveis ​​por pelo menos 60 dias.
• Tratamento sistêmico, até 14 dias antes da primeira dose de ixazomibe, com indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João.
• Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes que testaram positivo anteriormente para anticorpos core da hepatite B podem ser elegíveis se for confirmado que NÃO têm doença ativa e estão em terapia antiviral apropriada. Nenhum teste adicional de hepatite ou HIV é necessário para pacientes que foram avaliados durante a indução e/ou avaliação pré-transplante e não apresentaram evidência clínica de HIV, hepatite B ou hepatite C desde a última avaliação.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente. Pacientes com reação prévia ao rituximabe são permitidos se o investigador achar que esta reação é controlável com medidas de cuidados de suporte padrão e, de outra forma, se sentiria confortável em administrar rituximabe fora do cenário do ensaio clínico.
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe, incluindo dificuldade para engolir; pacientes com envolvimento gastrointestinal conhecido com linfoma de células do manto que não apresentam evidência clínica de doença ativa no momento da inscrição são elegíveis.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual; pacientes com câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ de qualquer tipo ou câncer cervical de baixo risco não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa e forem considerados livres da doença pelo médico assistente; pacientes com câncer de próstata de baixo risco que estão sob observação são elegíveis se seu urologista ou oncologista não esperar que eles necessitem de terapia dentro de 1 ano.
• O paciente tem neuropatia periférica ≥ grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Recebimento de terapia em um ensaio clínico, incluindo agentes experimentais e não investigativos não incluídos neste ensaio, dentro de 30 dias a partir do início deste ensaio e durante toda a duração deste ensaio; a participação em estudos clínicos não terapêuticos é permitida, e os pacientes que participaram de um estudo clínico para indução e/ou transplante, mas que completaram o curso de terapia prescrito para esse estudo e estão sem terapia por pelo menos 30 dias são elegíveis.
• Exposição prévia ao ixazomib; entretanto, a exposição prévia ao bortezomibe é permitida.
• Pacientes com qualquer histórico de doença recidivante/refratária ou que progrediram a qualquer momento desde o início da terapia de indução não são elegíveis; pacientes com evidência de doença residual por FISH, citogenética, SNP array ou citometria de fluxo sem qualquer doença nodal mensurável ou evidência morfológica de doença na medula óssea ou no sangue periférico são elegíveis.