Ixazomib e Rituximab dopo il trapianto di cellule staminali nel trattamento di pazienti con linfoma mantellare in remissione

Criterio di inclusione:

• Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

• Pazienti di sesso femminile che:

  • Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
  • Se sono in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ossia, stato post-vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica (ad es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

• I pazienti devono avere una diagnosi di linfoma a cellule del mantello confermata alla diagnosi da uno dei seguenti:

  • t(11;14) rilevato mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH), citogenetica convenzionale o altra valutazione molecolare
  • Espressione della ciclina D1 confermata dall'immunoistochimica.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 o 2.
• I pazienti devono aver completato un trapianto di cellule staminali autologhe dopo il primo ciclo di trattamento; i pazienti che hanno avuto una recidiva o sono progrediti in qualsiasi momento prima del trapianto non sono ammissibili.
• I pazienti non devono aver manifestato malattia progressiva confermata dal momento del loro trapianto.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm³ e conta piastrinica ≥ 75.000/mm³. Le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti possono ricevere il supporto del fattore di crescita prima di iniziare la terapia, ma devono rimanere fuori dal fattore di crescita per almeno 7 giorni prima di iniziare la terapia e devono soddisfare l'idoneità al ciclo 1, giorno 1. I pazienti che completano il processo di consenso ma non soddisfano l'idoneità ematologica entro 30 giorni possono essere nuovamente autorizzati e arruolati nello studio se alla fine soddisfano i requisiti di idoneità prima del giorno +180. Nessun paziente può iniziare la terapia dopo il giorno +180 e deve soddisfare tutti i restanti criteri di ammissibilità.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x il limite superiore del range normale (ULN) ad eccezione della malattia di Gilbert precedentemente documentata, definita come lieve iperbilirubinemia non coniugata senza altra causa identificabile e valori di bilirubina < 6 mg/dL; i pazienti con iperbilirubinemia secondaria a presunta malattia di Gilbert che vengono presi in considerazione per l'arruolamento nello studio DEVONO avere una bilirubina frazionata inclusa nei loro laboratori di screening al momento di determinare l'idoneità.
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN.
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Nota: i pazienti dovrebbero iniziare la terapia il più vicino possibile al giorno +100. Nessun paziente può iniziare la terapia prima del giorno +70 e l'inizio della terapia oltre il giorno +130 è consentito SOLO per i pazienti che soddisfano tutti i criteri di idoneità ad eccezione dei parametri ematologici, nel qual caso i pazienti possono essere ritardati fino a quando i loro laboratori ematologici non soddisfano i criteri ma non oltre il giorno +180. Indipendentemente dal momento dell'inizio della terapia, i pazienti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità e devono aver completato tutta la documentazione del consenso e le procedure di screening entro la finestra specificata.

Criteri di esclusione:

• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.
• Mancato recupero completo (cioè tossicità ≤ grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia, ad eccezione delle anomalie di laboratorio che sono state affrontate sopra.
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento; se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'ixazomib.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma in qualsiasi momento nella storia del paziente; la profilassi intratecale durante l'induzione è consentita purché non sia stata identificata una malattia attiva.
• Infezione che richiede terapia antibiotica per via endovenosa o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; sono eleggibili i pazienti con complicanza cardiaca isolata al momento del trapianto, valutati cardiologicamente e stabili da almeno 60 giorni.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di ixazomib, con forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni.
• Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti che in precedenza sono risultati positivi per l'anticorpo core dell'epatite B possono essere idonei se viene confermato che NON hanno la malattia attiva e sono in terapia antivirale appropriata. Non è richiesto alcun test aggiuntivo per l'epatite o l'HIV per i pazienti che sono stati valutati durante il periodo di induzione e/o pre-trapianto e non hanno avuto evidenza clinica di HIV, epatite B o epatite C dall'ultima valutazione.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente. I pazienti con una precedente reazione a rituximab sono ammessi se lo sperimentatore ritiene che questa reazione sia gestibile con misure standard di terapia di supporto e sarebbe altrimenti a suo agio nel somministrare rituximab al di fuori del contesto della sperimentazione clinica.
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib, inclusa la difficoltà a deglutire; sono ammissibili i pazienti con coinvolgimento gastrointestinale noto con linfoma mantellare che non hanno evidenza clinica di malattia attiva al momento dell'arruolamento.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua; non sono escluse le pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma in situ di qualsiasi tipo o carcinoma cervicale a basso rischio se sono state sottoposte a resezione completa e sono ritenute esenti da malattia dal medico curante; i pazienti con carcinoma della prostata a basso rischio che sono sotto osservazione sono eleggibili se il loro urologo o oncologo non si aspetta che richiedano la terapia entro 1 anno.
• - Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Ricevimento della terapia in uno studio clinico, inclusi agenti sperimentali e non sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio; è consentita la partecipazione a studi clinici non terapeutici e sono ammissibili i pazienti che hanno partecipato a uno studio clinico di induzione e/o trapianto ma che hanno completato il ciclo di terapia prescritto per tale studio e sono stati sospesi dalla terapia per almeno 30 giorni.
• Precedente esposizione a ixazomib; tuttavia, è consentita una precedente esposizione a bortezomib.
• I pazienti con anamnesi di malattia recidivante/refrattaria o che sono progrediti in qualsiasi momento dall'inizio della terapia di induzione non sono idonei; sono ammissibili i pazienti che hanno evidenza di malattia residua mediante FISH, citogenetica, array SNP o citometria a flusso senza alcuna malattia linfonodale misurabile o evidenza morfologica di malattia nel midollo osseo o nel sangue periferico.