Smart Start: um estudo de fase II de rituximabe, lenalidomida e ibrutinibe

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histopatologicamente confirmado de DLBCL não tratado anteriormente do subtipo DLBCL não GCB
• Nenhum tratamento prévio, exceto radioterapia prévia de campo limitado, um curso curto de glicocorticóides = < 25 mg diários de equivalente de prednisona, que deve cessar antes do dia 1 do ciclo 1 e/ou ciclofosfamida para um problema urgente relacionado a linfoma no momento do diagnóstico (por exemplo, compressão da medula epidural, síndrome da veia cava superior)
• O paciente ou a procuração duradoura (DPA) para assistência médica deve ser capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensional, definida como doença radiograficamente aparente com a maior dimensão >= 1,5 cm
• Pacientes com performance status de =< 3 (3 permitido apenas se o declínio no status for considerado relacionado ao linfoma e considerado potencialmente reversível pelo médico assistente)
• Bilirrubina sérica < 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto em pacientes com síndrome de Gilbert definida por > 80% de bilirrubina não conjugada
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN ou < 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/mm^3, a menos que seja considerado relacionado ao envolvimento de linfoma na medula óssea e considerado potencialmente reversível pelo médico assistente
• Plaquetas > 100.000/mm^3, a menos que seja considerado relacionado ao envolvimento de linfoma na medula óssea e considerado potencialmente reversível pelo médico assistente

• Função renal avaliada pela depuração de creatinina calculada:

  • Depuração de creatinina calculada >=30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Os pacientes devem estar dispostos a receber transfusões de hemoderivados
• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa obrigatório Revlimid de Avaliação e Estratégia de Mitigação de Riscos (REMS) e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem e devem aderir ao teste de gravidez agendado conforme exigido no programa Revlimid REMS
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo (12 meses para mulheres e 3 meses para homens), de acordo com os regulamentos locais sobre o uso de métodos de controle de natalidade para os participantes deste estudo clínico; os homens devem concordar em não doar esperma durante e por até 3 meses após a conclusão da terapia no estudo
• Capaz de tomar aspirina (81 mg) diariamente ou terapia alternativa como anticoagulação profilática

Critério de exclusão:

• Qualquer condição médica séria, incluindo, entre outros, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva não controlada nos últimos 6 meses antes da triagem (classe 3 [moderada] ou classe 4 [grave] doença cardíaca conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association), não controlada diabetes mellitus, doença arterial coronariana ativa/sintomática, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 40%, insuficiência renal, infecção ativa, história de infecção fúngica invasiva, doença hepática moderada a grave (Child Pugh classe B ou C), hemorragia ativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que, na opinião dos investigadores, coloca o paciente em risco inaceitável e impediria o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado; pacientes com história de arritmias cardíacas devem ter avaliação cardíaca e liberação
• Fêmeas grávidas ou lactantes
• Hipersensibilidade conhecida a lenalidomida ou talidomida, ibrutinibe, rituximabe, etoposido, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida ou prednisona
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); pacientes com infecção ativa por hepatite B (não incluindo pacientes com vacinação anterior contra hepatite B; ou anticorpos séricos positivos para hepatite B); infecção conhecida por hepatite C é permitida desde que não haja doença ativa e seja eliminada por consulta gastrointestinal (GI)
• Todos os pacientes com envolvimento do sistema nervoso central com linfoma
• Diagnóstico de malignidade anterior nos últimos 2 anos, com exceção de carcinoma basocelular tratado com sucesso, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama; história de outras doenças malignas são permitidas se em remissão (incluindo pacientes com câncer de próstata em remissão de radioterapia, cirurgia ou braquiterapia), sem tratamento ativo, com expectativa de vida > 3 anos
• Neuropatia significativa (grau 2 ou grau 1 com dor) nos 14 dias anteriores à inscrição
• Contra-indicação para qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente, incluindo derrame pleural que requer toracocentese ou ascite que requer paracentese não devido a linfoma
• Pacientes com embolia pulmonar ativa ou trombose venosa profunda (diagnosticada em até 30 dias após a inscrição no estudo)
• Pacientes com bradicardia grave (frequência cardíaca < 40 batimentos por minuto [bpm], hipotensão, tontura, síncope)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a entrada no estudo, ou ferida que não cicatrizou de cirurgia ou trauma anterior
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Requer tratamento crônico com inibidores potentes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a entrada no estudo