Smart Start: un estudio de fase II de rituximab, lenalidomida e ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histopatológicamente confirmado de DLBCL no tratado previamente del subtipo de DLBCL no GCB
• Sin tratamiento previo, excepto una radioterapia previa de campo limitado, un curso corto de glucocorticoides = < 25 mg diarios de equivalente de prednisona que debe suspenderse antes del día 1 del ciclo 1 y/o ciclofosfamida para un problema urgente relacionado con el linfoma en el momento del diagnóstico (p. compresión de la médula epidural, síndrome de la vena cava superior)
• El paciente o el poder notarial duradero (DPA) para atención médica debe poder comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible bidimensional, definida como enfermedad aparente radiográficamente con la dimensión más larga de >= 1,5 cm.
• Pacientes con un estado funcional de =< 3 (3 solo se permiten si la disminución del estado se considera relacionada con el linfoma y el médico tratante lo considera potencialmente reversible)
• Bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert definido por > 80 % de bilirrubina no conjugada
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN o < 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1000/mm^3 a menos que se considere relacionado con el compromiso del linfoma en la médula ósea y el médico tratante lo considere potencialmente reversible
• Plaquetas > 100 000/mm^3 a menos que se considere relacionado con el compromiso del linfoma en la médula ósea y el médico tratante lo considere potencialmente reversible

• Función renal evaluada por el aclaramiento de creatinina calculado:

  • Aclaramiento de creatinina calculado >=30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault
• Los pacientes deben estar dispuestos a recibir transfusiones de hemoderivados
• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección y deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo requerido en el programa Revlimid REMS
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio (12 meses para mujeres y 3 meses para hombres), de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso. de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en este estudio clínico; los hombres deben aceptar no donar esperma durante y hasta 3 meses después de la conclusión de la terapia en el estudio
• Capaz de tomar aspirina (81 mg) diariamente o terapia alternativa como anticoagulación profiláctica

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave que incluye, entre otros, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada en los últimos 6 meses antes de la selección (enfermedad cardíaca clase 3 [moderada] o clase 4 [grave] según lo define la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York), enfermedad cardíaca no controlada diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria activa/sintomática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40 %, insuficiencia renal, infección activa, antecedentes de infección fúngica invasiva, enfermedad hepática de moderada a grave (Child Pugh clase B o C), hemorragia activa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los investigadores, coloca al paciente en un riesgo inaceptable y le impediría firmar el formulario de consentimiento informado; los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas deben someterse a una evaluación y autorización cardíaca
• Hembras gestantes o lactantes
• Hipersensibilidad conocida a lenalidomida o talidomida, ibrutinib, rituximab, etopósido, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida o prednisona
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); pacientes con infección activa por hepatitis B (sin incluir pacientes con vacunación previa contra la hepatitis B o anticuerpos séricos positivos contra la hepatitis B); la infección por hepatitis C conocida está permitida siempre que no haya una enfermedad activa y se elimine mediante una consulta gastrointestinal (GI)
• Todos los pacientes con compromiso del sistema nervioso central con linfoma
• Diagnóstico de malignidad previa en los últimos 2 años con la excepción de carcinoma de células basales tratado con éxito, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma "in situ" del cuello uterino o mama; se permiten antecedentes de otras neoplasias malignas si están en remisión (incluidos los pacientes con cáncer de próstata en remisión de radioterapia, cirugía o braquiterapia), que no reciben tratamiento activo, con una esperanza de vida > 3 años
• Neuropatía significativa (grados 2 o grado 1 con dolor) dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo o intolerancia a la hidratación debido a insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente, incluido derrame pleural que requiere toracocentesis o ascitis que requiere paracentesis no debida a linfoma.
• Pacientes con embolia pulmonar activa o trombosis venosa profunda (diagnosticada dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio)
• Pacientes con bradicardia grave (frecuencia cardíaca < 40 latidos por minuto [bpm], hipotensión, mareo, síncope)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio, o herida que no cicatriza debido a una cirugía o trauma previo
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Requiere tratamiento crónico con inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A)
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio