Equilíbrio energético e perda de peso em tumores relacionados a craniofaringioma ou outros tumores hipotalâmicos em obesidade hipotalâmica (ECHO)

O ganho ponderal excessivo e suas sequelas cardiometabólicas são complicações frequentes dos tumores hipotalâmicos, condição conhecida como obesidade hipotalâmica (OH). A maioria dos tumores nessa região são craniofaringiomas (CP),1 que constituem 5-9% dos tumores cerebrais infantis. Pacientes com PC geralmente se tornam obesos e têm mais características da síndrome metabólica em comparação com controles pareados. No geral, uma mortalidade cardiovascular 3 a 19 vezes maior foi relatada, e um estudo recente de base populacional nacional na Suécia demonstrou taxas aumentadas de infarto cerebral (7 vezes), morte devido a doenças cerebrovasculares (5 vezes) e tipo 2 diabetes mellitus (6 vezes) em pacientes com PC em comparação com a população em geral. Assim, o manejo precoce e eficaz da obesidade é vital para essa população, que é mais resistente ao tratamento do que a obesidade não complicada. Fatores de risco reconhecidos para obesidade grave incluem grandes tumores hipotalâmicos ou lesões que afetam vários núcleos hipotalâmicos medial e posterior que afetam as vias de sinalização da saciedade. Danos estruturais nesses núcleos geralmente levam a apetite descontrolado, ganho de peso rápido, resistência central à insulina e à leptina, diminuição da atividade simpática, baixo gasto energético (EE) e aumento do armazenamento de energia no tecido adiposo. Recentemente, os pesquisadores desenvolveram uma avaliação semiquantitativa do dano hipotalâmico na ressonância magnética cerebral (MRI) para prever o risco de desenvolvimento de OH na PC.

Resultados anteriores do tratamento de HO com um agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP1RA) em ratos e humanos fornecem dados promissores de prova de princípio para apoiar este ensaio clínico randomizado atual. A hipótese primária deste estudo é que as drogas que causam perda de peso por meio de vias de sinalização do rombencéfalo intactas oferecem uma opção desesperadamente necessária para o tratamento de HO, mesmo em indivíduos de HO muito obesos com dano hipotalâmico grave. Acredita-se que a indução da perda de peso por GLP1RAs esteja relacionada a múltiplos mecanismos envolvendo o trato gastrointestinal, o nervo vago e o cérebro, levando ao aumento da saciedade. A administração periférica de GLP-1 ou GLP1RA reduz a glicose no sangue e a ingestão de energia em humanos e roedores, e o tratamento a longo prazo resulta em perda de peso corporal. Criticamente, os investigadores não sabem se o tratamento com GLP1RA afeta a EE e a atividade, ou se o local e o tamanho das lesões cerebrais afetam as respostas ao tratamento com GLP1RA.

Os estudos clínicos anteriores dos investigadores do exenatide GLP1RA em adolescentes e adultos obesos geraram os dados críticos de segurança e eficácia necessários para projetar um ensaio clínico. Em um estudo piloto realizado em hospitais e clínicas infantis de MN, a hiperfagia pré-tratamento foi associada à redução do IMC. Usando esses dados, os pesquisadores criaram um estudo multicêntrico prospectivo que examinará os efeitos do GLP1RA no IMC, fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV), homeostase energética e outros fatores em indivíduos com HO secundária à PC.