POTS Abs adrenérgicos (CIHR Objetivos #1 e 2)

Antecedentes e Justificativa:

A Síndrome de Taquicardia Postural (POTS) é um estado crônico de taquicardia ortostática (aumento de > 30 bpm da posição deitada para a posição em pé) e sintomas típicos que pioram na posição de pé e são aliviados na posição deitada. Os sintomas ortostáticos típicos incluem palpitação, tontura, dores no peito, dispnéia, tremores, visão turva e turvação mental. POTS geralmente ocorre em indivíduos mais jovens com predominância feminina (4-5 vezes). Usando a ferramenta de qualidade de vida (QOL) RAND36, mostramos que os pacientes com POTS tinham escores de qualidade de vida (QOL) mais baixos do que indivíduos saudáveis ​​para ambos os aspectos físicos (26±9 vs. 54±6; P

Em colaboração com o laboratório Kem/Yu (Universidade de Oklahoma), os pesquisadores procuraram determinar se os pacientes com POTS tinham Abs do receptor adrenérgico (AR) funcionalmente significativo. Amostras de 14 pacientes com POTS (incluindo 7 amostras cegas e bem caracterizadas de Vanderbilt) e 10 controles saudáveis. Usando o ensaio da artéria cremaster de rato, o soro/imunoglobulina (IgG) dos pacientes com POTS demonstrou atividade contrátil arteriolar significativamente maior (69±3% do diâmetro basal do vaso) em comparação com os indivíduos controle (91±1% da linha basal; P

Usando um ensaio de repórter AMP cíclico baseado em células (cAMP), todos os soros POTS tiveram ativação β1-AR dependente da dose (máx: +30±3% da linha de base do tampão) em comparação com os soros de controle (-1±2% da linha de base do tampão; P

Imagem grande:

Embora empolgantes, esses dados são obtidos de apenas 14 pacientes com POTS. Neste protocolo (objetivo nº 1; REB15-2434), os investigadores estudarão uma coorte maior de pacientes com POTS e indivíduos de controle para ter uma noção melhor da verdadeira prevalência desses anticorpos, para determinar sua associação com outras doenças autoimunes, e para ver se eles se relacionam com o início da doença relatado pelo paciente.

Além disso, os investigadores procuram ver se isso é fisiologicamente significativo em humanos intactos in vivo (objetivo #2).

Os investigadores propõem a realização de estudos de dose-resposta para fenilefrina e isoproterenol em pacientes com POTS e indivíduos de controle com pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) como métrica de saída e determinarão se estes são diferentes entre pacientes com POTS e indivíduos de controle e, mais importante, com base na atividade in vitro do autoanticorpo.

Especificamente, os investigadores darão uma série de injeções de pequenas doses de fenilefrina enquanto monitoram sua FC e PA contínua. Após cada injeção, os investigadores observarão o pico de aumento da PA e monitorarão o paciente até que a PA retorne à linha de base. Os investigadores darão doses cada vez maiores até que o ponto final seja alcançado. O ponto final é a menor dose de teste de fenilefrina que aumentará a PA sistólica em >25 mmHg (PHE-PD25).

os investigadores então repetirão o mesmo processo com pequenas doses de isoproterenol com o mesmo monitoramento. Após cada injeção, os investigadores observarão o pico de aumento da FC e monitorarão o paciente até que a FC retorne à linha de base. Os investigadores darão doses cada vez maiores até que o ponto final seja alcançado. O ponto final é a menor dose de teste de isoproterenol que aumentará a FC em >25 bpm (ISO-PD25).