POTS Adrenerge Ab (CIHR Doelen #1&2)

Achtergrond & grondgedachte:

Posturale Tachycardie Syndroom (POTS) is een chronische toestand van orthostatische tachycardie (> 30 slagen per minuut van liggend naar staand) en typische symptomen die erger zijn bij het gaan staan ​​en worden verlicht door te gaan liggen. Typische orthostatische symptomen zijn hartkloppingen, duizeligheid, pijn op de borst, kortademigheid, tremulousness, wazig zien en mentale vertroebeling. POTS komt vaak voor bij jongere personen met een vrouwelijke meerderheid (4-5 maal). Met behulp van de RAND36-tool voor kwaliteit van leven (QOL) toonden we aan dat POTS-patiënten lagere scores voor kwaliteit van leven (QOL) hadden dan gezonde proefpersonen voor zowel fysiek (26 ± 9 vs. 54 ± 6; P

In samenwerking met het Kem/Yu lab (Oklahoma University) probeerden de onderzoekers vast te stellen of POTS-patiënten functioneel significante adrenerge receptor (AR) Abs hadden. Monsters van 14 POTS-patiënten (inclusief 7 geblindeerde, goed gekarakteriseerde monsters van Vanderbilt) en 10 gezonde controlepersonen. Met behulp van de cremaster-arterietest bij ratten vertoonden de sera/immunoglobuline (IgG) van de POTS-patiënten een significant grotere arteriolaire contractiele activiteit (69 ± 3% van de diameter van het bloedvat bij aanvang) in vergelijking met de controlepersonen (91 ± 1% van de uitgangswaarde; P

Met behulp van een op cellen gebaseerde cyclische AMP (cAMP)-reporterassay hadden alle POTS-sera dosisafhankelijke β1-AR-activering (max: +30±3% van bufferbasislijn) in vergelijking met controlesera (-1±2% van bufferbasislijn; P

Grote foto:

Hoewel opwindend, zijn deze gegevens verkregen van slechts 14 POTS-patiënten. In dit protocol (Doel#1; REB15-2434) zullen de onderzoekers een groter cohort van POTS-patiënten en controlepersonen bestuderen om een ​​beter beeld te krijgen van de werkelijke prevalentie van deze antilichamen, om hun verband met andere auto-immuunziekten te bepalen, en om te zien of ze verband houden met het door de patiënt gemelde begin van de ziekte.

Daarnaast proberen de onderzoekers te zien of dit fysiologisch significant is bij intacte mensen in vivo (Doel#2).

De onderzoekers stellen voor om dosis-responsonderzoeken uit te voeren voor fenylefrine en isoproterenol bij POTS-patiënten en controlepersonen met bloeddruk (BP) en hartslag (HR) als outputmaatstaf en zullen vervolgens bepalen of deze verschillen tussen POTS-patiënten en controlepersonen en, wat nog belangrijker is, gebaseerd op de auto-antilichaam in vitro activiteit.

Concreet zullen de onderzoekers een reeks injecties van kleine doses fenylefrine toedienen terwijl ze hun hartslag en continue bloeddruk bewaken. Na elke injectie noteren de onderzoekers de piek-BP-toename en bewaken ze de patiënt totdat de BP terugkeert naar de basislijn. De onderzoekers zullen stapsgewijs grotere doses toedienen totdat het eindpunt is bereikt. Het eindpunt is de laagste testdosis fenylefrine die de systolische bloeddruk met >25 mmHg verhoogt (PHE-PD25).

de onderzoekers zullen dan hetzelfde proces herhalen met kleine doses isoproterenol met dezelfde monitoring. Na elke injectie noteren de onderzoekers de piekhartslagstijging en bewaken ze de patiënt totdat de harthartslag terugkeert naar de basislijn. De onderzoekers zullen stapsgewijs grotere doses toedienen totdat het eindpunt is bereikt. Het eindpunt is de laagste testdosis isoproterenol die de hartslag met >25 spm verhoogt (ISO-PD25).