POTS Ab adrenergici (CIHR Obiettivi n. 1 e 2)

Contesto e motivazione:

La sindrome da tachicardia posturale (POTS) è uno stato cronico di tachicardia ortostatica (incremento > 30 bpm dalla posizione sdraiata alla posizione eretta) e sintomi tipici che peggiorano in posizione eretta e sono alleviati dalla posizione sdraiata. I tipici sintomi ortostatici includono palpitazioni, vertigini, dolori al petto, dispnea, tremori, visione offuscata e annebbiamento mentale. La POTS si verifica spesso negli individui più giovani con una predominanza femminile (4-5 volte). Utilizzando lo strumento RAND36 per la qualità della vita (QOL), abbiamo dimostrato che i pazienti POTS avevano punteggi di qualità della vita (QOL) inferiori rispetto ai soggetti sani sia per il fisico (26 ± 9 vs. 54 ± 6; P

In collaborazione con il laboratorio Kem/Yu (Oklahoma University), i ricercatori hanno cercato di determinare se i pazienti con POTS presentassero Abs del recettore adrenergico (AR) funzionalmente significativo. Campioni da 14 pazienti POTS (inclusi 7 campioni in cieco, ben caratterizzati da Vanderbilt) e 10 soggetti sani di controllo. Utilizzando il test dell'arteria cremaster di ratto, il siero/immunoglobulina (IgG) dei pazienti POTS ha dimostrato un'attività contrattile arteriolare significativamente maggiore (69±3% del diametro del vaso basale) rispetto ai soggetti di controllo (91±1% del basale; P

Utilizzando un saggio reporter di AMP ciclico basato su cellule (cAMP), tutti i sieri POTS avevano un'attivazione β1-AR dose-dipendente (max: +30±3% rispetto al basale del tampone) rispetto ai sieri di controllo (-1±2% rispetto al basale del tampone; P

Quadro generale:

Sebbene entusiasmanti, questi dati sono ottenuti solo da 14 pazienti POTS. In questo protocollo (Obiettivo n. 1; REB15-2434), i ricercatori studieranno una coorte più ampia di pazienti POTS e soggetti di controllo al fine di avere un'idea migliore della reale prevalenza di questi anticorpi, per determinare la loro associazione con altre malattie autoimmuni, e per vedere se si riferiscono all'insorgenza della malattia riferita dal paziente.

Oltre a questo, i ricercatori cercano di vedere se questo è fisiologicamente significativo negli esseri umani intatti in vivo (Obiettivo n. 2).

I ricercatori propongono di eseguire studi di risposta alla dose per fenilefrina e isoproterenolo in pazienti POTS e soggetti di controllo con pressione sanguigna (BP) e frequenza cardiaca (HR) come metrica di output e determineranno quindi se questi sono diversi tra pazienti POTS e soggetti di controllo e, ancora più importante, basato sull'attività in vitro dell'autoanticorpo.

In particolare, gli investigatori somministreranno una serie di iniezioni di piccole dosi di fenilefrina monitorando la loro frequenza cardiaca e la pressione arteriosa continua. Dopo ogni iniezione, gli investigatori noteranno l'aumento della pressione arteriosa massima e monitoreranno il paziente fino a quando la pressione arteriosa non ritorna al basale. Gli investigatori forniranno dosi incrementalmente maggiori fino al raggiungimento dell'endpoint. L'endpoint è la dose di prova più bassa di fenilefrina che aumenterà la PA sistolica di >25 mmHg (PHE-PD25).

gli investigatori ripeteranno quindi lo stesso processo con piccole dosi di isoproterenolo con lo stesso monitoraggio. Dopo ogni iniezione, gli investigatori noteranno l'aumento della frequenza cardiaca massima e monitoreranno il paziente fino a quando la frequenza cardiaca non torna al basale. Gli investigatori forniranno dosi incrementalmente maggiori fino al raggiungimento dell'endpoint. L'endpoint è la dose di prova più bassa di isoproterenolo che aumenterà la frequenza cardiaca di >25 bpm (ISO-PD25).