POTS Adrenerg Ab (CIHR Mål #1&2)

Baggrund og begrundelse:

Posturalt takykardisyndrom (POTS) er en kronisk tilstand af ortostatisk takykardi (> 30 bpm stigning fra liggende til stående) og typiske symptomer, der er værre ved stående og lindres ved at ligge ned. Typiske ortostatiske symptomer omfatter hjertebanken, svimmelhed, brystsmerter, dyspnø, rysten, sløret syn og mental uklarhed. POTS forekommer ofte hos yngre individer med kvindelig overvægt (4-5 gange). Ved at bruge RAND36 livskvalitetsværktøjet (QOL) viste vi, at POTS-patienter havde lavere livskvalitetsscore (QOL) end raske forsøgspersoner for både fysisk (26±9 vs. 54±6; P

I samarbejde med Kem/Yu-laboratoriet (Oklahoma University) forsøgte efterforskerne at bestemme, om POTS-patienter havde funktionelt signifikante adrenerge receptorer (AR) Abs. Prøver fra 14 POTS-patienter (inkluderede 7 blindede, velkarakteriserede prøver fra Vanderbilt) og 10 raske kontrolpersoner. Ved anvendelse af rotte-cremaster arterie-assayet viste sera/immunoglobulin (IgG) fra POTS-patienterne signifikant større arteriolær kontraktil aktivitet (69±3% af baseline kardiameter) sammenlignet med kontrolpersonerne (91±1% af baseline; P

Ved anvendelse af et cellebaseret cyklisk AMP (cAMP) reporterassay havde alle POTS-sera dosisafhængig β1-AR-aktivering (maks.: +30±3 % fra bufferbasislinje) sammenlignet med kontrolsera (-1±2 % fra bufferbasislinje; P

Store billede:

Selvom det er spændende, opnås disse data fra kun 14 POTS-patienter. I denne protokol (Mål #1; REB15-2434) vil efterforskerne studere en større kohorte af POTS-patienter og kontrolpersoner for at få en bedre fornemmelse af den sande forekomst af disse antistoffer, for at bestemme deres sammenhæng med andre autoimmune sygdomme, og for at se, om de relaterer sig til den patientrapporterede sygdomsdebut.

Ud over dette søger efterforskerne at se, om dette er fysiologisk signifikant hos intakte mennesker in vivo (Mål #2).

Efterforskerne foreslår at udføre dosis-responsundersøgelser for phenylephrin og isoproterenol hos POTS-patienter og kontrolpersoner med blodtryk (BP) og hjertefrekvens (HR) som output-metrik og vil derefter afgøre, om disse er forskellige mellem POTS-patienter og kontrolpersoner og, endnu vigtigere, baseret på auto-antistoffets in vitro-aktivitet.

Specifikt vil efterforskerne give en række injektioner af små doser phenylephrin, mens de overvåger deres HR og kontinuerlige BP. Efter hver injektion vil efterforskerne notere den maksimale BP-stigning og overvåge patienten, indtil BP vender tilbage til baseline. Efterforskerne vil give trinvist større doser, indtil endepunktet er opnået. Endepunktet er den laveste testdosis af phenylephrin, der vil øge det systoliske BP med >25 mmHg (PHE-PD25).

efterforskerne vil derefter gentage den samme proces med små doser isoproterenol med samme overvågning. Efter hver injektion vil efterforskerne notere den maksimale HR-stigning og overvåge patienten, indtil HR vender tilbage til baseline. Efterforskerne vil give trinvist større doser, indtil endepunktet er opnået. Endepunktet er den laveste testdosis af isoproterenol, der vil øge HR med >25 slag/min (ISO-PD25).