Pembrolizumabe com ou sem vismodegibe no tratamento de câncer de pele basocelular metastático ou irressecável

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

• Carcinoma basocelular (CBC) comprovado histologicamente no qual a ressecção curativa é improvável sem morbidade significativa, ou tem doença nodal ou metastática distante que progrediu com vismodegib (Arm 1) ou alcançou resposta parcial ou doença estável com inibidor suavizado (Arm 2) . Indivíduos intolerantes ou com contraindicação médica ao inibidor suavizado serão inscritos no Grupo 1.
• Ter doença mensurável com base nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• ≥ 18 anos de idade no dia do consentimento.
• Disposto a fornecer tecido de uma biópsia excisional ou central de uma lesão tumoral até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1, ou disponibilidade de espécimes de arquivo adequados.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL, ou ≥ 5,6 mmol/L, sem transfusão ou dependência de EPO (dentro de 7 dias da avaliação)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada ≥ 60 mL/min para indivíduo(s) com níveis de creatinina > 1,5 x LSN
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN, OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN, OU ≤ 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina ≥ 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que PT/INR deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, caso em que o PTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou estar dispostos a se abster de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
• Se for mulher, está na pós-menopausa; é cirurgicamente estéril; ou concorda em usar 2 métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo, até 120 dias após a última dose do tratamento
• Se mulher, concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo
• Homem com parceira em idade fértil concorda em usar método contraceptivo adequado durante todo o estudo, até 120 dias após a última dose do tratamento ou última coleta de sangue.
• Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo. O consentimento pode ser obtido por representante legalmente autorizado (LAR).

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Atualmente recebendo terapia de estudo investigacional, ou recebeu terapia de estudo investigacional, ou usou um dispositivo experimental, dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental (EXCEÇÕES: esteroides tópicos, intra-articulares, intralesionais e inalatórios)
• História conhecida de infecção ativa por Bacillus Tuberculosis (TB)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Recebeu um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo, ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Recebeu quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo, ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente. (EXCEÇÃO: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 podem se qualificar para o estudo).
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. (EXCEÇÕES: carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapêutica potencialmente curativa, ou cancro do colo do útero in situ)
• Meningite carcinomatosa sem consideração de estabilidade clínica
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Doses intraarticulares, inalatórias e intralesionais de esteróides são permitidas na triagem e durante o estudo.
• História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa que requer esteroides ou pneumonite atual.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do ensaio ou não ser do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando
• Esperar conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1-2).
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.