Pembrolizumab med eller uden vismodegib til behandling af metastatisk eller uoperabel basalcellehudkræft

INKLUSIONSKRITERIER

• Histologisk dokumenteret basalcellekarcinom (BCC), hvor kurativ resektion er usandsynlig uden signifikant morbiditet, eller har nodal eller fjernmetastatisk sygdom, som er udviklet på vismodegib (arm 1) eller har opnået delvis respons eller stabil sygdom på udglattet inhibitor (arm 2) . Personer, der er intolerante eller har en medicinsk kontraindikation til smoothened inhibitor, vil blive indskrevet i arm 1.
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• ≥ 18 år på samtykkedagen.
• Villig til at levere væv fra en kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1, eller tilgængelighed af tilstrækkelige arkivprøver.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus = 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L, uden transfusion eller EPO-afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance ≥ 60 mL/min for forsøgspersoner med kreatininniveauer > 1,5 x ULN
• Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, ELLER ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Albumin ≥ 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, i hvilket tilfælde PT/INR skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, i hvilket tilfælde PTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
• Hvis kvinden er postmenopausal; er kirurgisk steril; eller accepterer at bruge 2 acceptable præventionsmetoder under hele forsøget, indtil 120 dage efter den sidste dosis behandling
• Hvis kvinden er enig i at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi
• Mand med kvindelig partner i den fødedygtige alder accepterer at bruge passende præventionsmetode under hele undersøgelsen, indtil 120 dage efter sidste dosis behandling eller sidste blodprøvetagning.
• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget. Samtykke kan indhentes af lovbemyndiget repræsentant (LAR).

EXKLUSIONSKRITERIER

• Modtager i øjeblikket forsøgsbehandling, eller har modtaget forsøgsbehandling, eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Diagnosticering af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (UNDTAGELSER: topikale, intraartikulære, intralæsionale og inhalerede steroider)
• Kendt historie med aktiv Bacillus Tuberculosis (TB) infektion
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har modtaget et anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Har modtaget kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. (UNDTAGELSE: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati kan kvalificere sig til undersøgelsen).
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. (UNDTAGELSER: basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, eller in situ livmoderhalskræft)
• Karcinomatøs meningitis uden hensyntagen til klinisk stabilitet
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Intraartikulære, inhalerede og intralæsionelle doser af steroider er tilladt ved screening og under undersøgelsen.
• Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer
• Forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1-2 antistoffer).
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.