Пембролизумаб с висмодегибом или без него в лечении метастатического или нерезектабельного базальноклеточного рака кожи

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Гистологически доказанная базальноклеточная карцинома (БКР), при которой лечебная резекция маловероятна без значительных осложнений, или имеет узловое или отдаленное метастатическое заболевание, которое прогрессировало на висмодегибе (группа 1) или достигло частичного ответа или стабильного заболевания на сглаженном ингибиторе (группа 2) . Лица, которые не переносят или имеют медицинские противопоказания к приему сглаженного ингибитора, будут включены в группу 1.
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1
• Возраст ≥ 18 лет на день согласия.
• Готов предоставить ткань из центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день или наличие адекватных архивных образцов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л, без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов(ов) с уровнем креатинина > 1,5 x ULN
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН, ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъектов с метастазами в печень
• аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН, ИЛИ ≤ 5 х ВГН для субъектов с метастазами в печень
• Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае ПВ/МНО должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, и в этом случае ЧТВ должно находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или быть готовыми воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Если женщина, в постменопаузе; хирургически стерилен; или соглашается использовать 2 приемлемых метода контроля над рождаемостью на протяжении всего испытания до истечения 120 дней после последней дозы лечения.
• Если женщина, согласитесь использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Мужчина с партнершей детородного возраста соглашается использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего исследования, до 120 дней после последней дозы лечения или последнего забора крови.
• Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание. Согласие может быть получено законным представителем (LAR).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Получает исследуемую терапию в настоящее время, или получал исследуемую терапию, или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения (ИСКЛЮЧЕНИЯ: местные, внутрисуставные, внутриочаговые и ингаляционные стероиды)
• Известный анамнез активной инфекции Bacillus Tuberculosis (TB)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Получил противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до начала исследования, или кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Получал химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня 1 исследования или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом. (ИСКЛЮЧЕНИЕ: субъекты с невропатией ≤ степени 2 могут претендовать на участие в исследовании).
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. (ИСКЛЮЧЕНИЯ: базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ)
• Карциноматозный менингит без учета клинической стабильности
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Внутрисуставные, ингаляционные и внутриочаговые дозы стероидов разрешены при скрининге и во время исследования.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита, требующего применения стероидов, или текущий пневмонит.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• беременна или кормит грудью
• Ожидание зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1-2).
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.