Avaliação da eficácia e segurança de dois regimes de dosagem de olokizumab (OKZ), em comparação com placebo, em indivíduos com artrite reumatóide (AR) que estavam tomando um medicamento existente chamado de inibidor alfa do fator de necrose tumoral, mas tinham doença ativa (CREDO 3)

Critério de inclusão:

Os indivíduos podem ser incluídos no estudo somente se atenderem a todos os critérios a seguir.

• Sujeitos dispostos e capazes de assinar o consentimento informado
• Os indivíduos devem ter um diagnóstico de AR de início adulto classificado pelos critérios de classificação revisados ​​ACR/EULAR 2010 para AR por pelo menos 24 semanas antes da triagem.

(Se o sujeito foi diagnosticado de acordo com os critérios do ACR 1987 anteriormente, o Investigador pode classificar o sujeito de acordo com o ACR 2010 retrospectivamente, usando os dados de origem disponíveis.)

• Tratamento com MTX oral, SC ou intramuscular (IM) por pelo menos 12 semanas antes da triagem em uma dose de 15 a 25 mg/semana (ou ≥10 mg/semana se houver intolerância documentada a doses mais altas)

  • A dose e o meio de administração do MTX devem estar estáveis ​​por pelo menos 6 semanas antes da triagem.
• Os indivíduos devem estar dispostos a tomar ácido fólico ou equivalente durante o estudo.

• Os indivíduos devem ter doença de AR ativa moderada a grave, conforme definido por todos os seguintes:

  • ≥6 articulações doloridas (contagem de 68 articulações) na triagem e consulta inicial; e
  • ≥6 articulações edemaciadas (contagem de 66 articulações) na triagem e no início do estudo; e
  • CRP acima do LSN na triagem com base nos resultados do laboratório central.

• Os indivíduos devem ter uma resposta inadequada documentada ao tratamento (ou seja, falha do TNFi) com ≥1 TNFi licenciado após pelo menos 12 semanas de terapia com esse agente. A resposta inadequada ao tratamento é classificada como:

  • Falha primária: A ausência de qualquer resposta clinicamente significativa documentada; ou
  • Falha secundária: Resposta inicial documentada com subsequente perda dessa resposta ou resposta parcial

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de qualquer outra artrite inflamatória ou doença reumática sistêmica (p.
• Indivíduos com capacidade funcional Steinbrocker classe IV (incapacitados, em grande parte ou totalmente acamados ou confinados a uma cadeira de rodas, com pouco ou nenhum autocuidado)
• Exposição prévia a qualquer composto licenciado ou experimental direcionado direta ou indiretamente a IL 6 ou IL 6R (incluindo tofacitinibe ou outras Janus quinases e inibidores de tirosina quinase [SYK] do baço)
• Tratamento prévio com terapias de depleção celular incluindo anti CD20 ou agentes em investigação (por exemplo, CAMPATH, anti CD4, anti CD5, anti CD3 e anti CD19) com exceção de rituximabe, que é permitido se for descontinuado pelo menos 24 semanas antes da linha de base (rituximabe não deve ser descontinuado para facilitar a participação de um sujeito no estudo, mas deve ter sido previamente descontinuado como parte do tratamento médico de AR de um sujeito).

• Uso prévio de bDMARDs, nas seguintes janelas antes da linha de base (bDMARDs não devem ser descontinuados para facilitar a participação de um indivíduo no estudo, mas devem ter sido descontinuados anteriormente como parte do tratamento médico de AR de um indivíduo):

  1. 4 semanas para etanercepte e anakinra
  2. 8 semanas para infliximabe
  3. 10 semanas para adalimumabe, certolizumabe e golimumabe
  4. 12 semanas para abatacept
• Uso de glicocorticóides parenterais e/ou intra-articulares nas 4 semanas anteriores à linha de base
• Uso de glicocorticóides orais acima de 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente) ou alteração na dosagem dentro de 2 semanas antes da linha de base
• História prévia documentada de ausência de resposta à hidroxicloroquina e sulfassalazina

• Uso prévio de cDMARDs (exceto MTX) nas seguintes janelas antes da linha de base (cDMARDs não devem ser descontinuados para facilitar a participação de um indivíduo no estudo, mas devem ter sido descontinuados anteriormente como parte do tratamento médico de AR de um indivíduo):

  1. 4 semanas para sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, hidroxicloroquina, cloroquina, ouro, penicilamina, minociclina ou doxiciclina
  2. 12 semanas para leflunomida, a menos que o indivíduo tenha concluído o seguinte procedimento de eliminação pelo menos 4 semanas antes da linha de base: colestiramina na dose de 8 gramas 3 vezes ao dia por pelo menos 24 horas, ou carvão ativado na dose de 50 gramas 4 vezes ao dia para pelo menos 24 horas
  3. 24 semanas para ciclofosfamida
• Vacinação com vacinas vivas nas 6 semanas anteriores à linha de base ou vacinação planejada com vacinas vivas durante o estudo
• Participação em qualquer outro estudo de medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 vezes a meia-vida terminal do medicamento experimental, o que for mais longo, antes da linha de base
• Outros tratamentos para AR (por exemplo, dispositivo/coluna Prosorba) dentro de 6 meses antes da linha de base
• Uso de injeções intra-articulares de ácido hialurônico dentro de 4 semanas antes da linha de base
• Uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) em dose instável ou troca de AINEs dentro de 2 semanas antes da linha de base
• Participação anterior neste estudo (randomizado) ou outro estudo da OKZ

• Valores laboratoriais anormais conforme definido abaixo:

  • Nível de creatinina ≥ 1,5 mg/dL (132 µmol/L) para mulheres ou ≥ 2,0 mg/dL (177 µmol/L) para homens
  • Nível de ALT ou AST ≥ 1,5 x LSN
  • Plaquetas < 100 x 10^9/L (<100.000/mm^3)
  • Contagem de glóbulos brancos <3,5 x 10^9/L
  • Contagem de neutrófilos <2000 x 10^6/L (<2000/mm^3)
  • Nível de hemoglobina ≤ 80 g/L
  • Nível de hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 8%

• Indivíduos com infecção viral aguda ou crônica concomitante por Hepatite B ou C, conforme detectado por exames de sangue na Triagem (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg], anticorpo nuclear total da hepatite B [anti-HBc] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV Ab])

  a) indivíduos positivos para anticorpos de superfície da hepatite B (anti-HBs), mas negativos para HBsAg e anti-HBc, serão elegíveis.

• Indivíduos com infecção pelo HIV

• Sujeitos com:

  1. Suspeita ou confirmação de TB ativa atual ou história de TB ativa.
  2. Contato próximo (ou seja, compartilhar a mesma casa ou outro ambiente fechado, como um local de reunião social, local de trabalho ou instalação, por longos períodos durante o dia) com um indivíduo com TB ativa dentro de 1,5 anos antes da triagem
  3. História de infecção por tuberculose latente não tratada (LTBI), independentemente do resultado do IGRA na triagem

  eu. Indivíduos com histórico de ILTB não tratada podem ser reavaliados e inscritos se preencherem todos os 3 dos seguintes critérios:

  1. TB ativa é descartada por um especialista certificado em TB ou pneumologista familiarizado com o diagnóstico e tratamento de TB (conforme aceitável pela prática local); 2. O sujeito completou pelo menos 30 dias de profilaxia apropriada para LTBI antes da linha de base com agentes recomendados como terapia preventiva para LTBI de acordo com as diretrizes específicas do país/Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (tratamento com isoniazida por 6 meses é não é um regime profilático apropriado para este estudo e não deve ser usado); e 3. O sujeito está disposto a completar todo o curso da terapia recomendada para ILTB d. Resultado positivo do ensaio de liberação de interferon-gama (IGRA) na triagem. Se indeterminado, o IGRA pode ser repetido uma vez durante o período de triagem. Se houver um segundo resultado indeterminado, o sujeito será excluído.

  eu. Indivíduos com um resultado IGRA positivo na triagem podem ser triados novamente e inscritos se preencherem todos os 3 dos seguintes critérios:

  1. TB ativa é descartada por um especialista certificado em TB ou pneumologista familiarizado com o diagnóstico e tratamento de TB (conforme aceitável pela prática local);
  2. O sujeito completou pelo menos 30 dias de profilaxia apropriada para LTBI antes da linha de base com agentes recomendados como terapia preventiva para LTBI de acordo com as diretrizes específicas do país/CDC e
  3. O sujeito está disposto a completar todo o curso da terapia recomendada para ILTB ii. Se um indivíduo com um resultado IGRA positivo na Triagem tiver evidências documentadas de conclusão do tratamento para ILTB com um regime de tratamento e duração de tratamento apropriados para este estudo, o indivíduo poderá ser inscrito sem profilaxia adicional se recomendado por um especialista certificado em TB ou pneumologista que está familiarizado com o diagnóstico e tratamento da TB (conforme aceitável pela prática local) e não há suspeita de nova exposição em contato próximo com um indivíduo com TB ativa após a conclusão do tratamento profilático
• Malignidade concomitante ou história de malignidade nos últimos 5 anos (com exceção de carcinoma do colo do útero tratado com sucesso in situ e carcinoma basocelular tratado com sucesso e carcinoma de células escamosas não menos de 1 ano antes da triagem [e não mais de 3 excisados cânceres de pele nos últimos 5 anos antes da triagem])

• Indivíduos com qualquer uma das seguintes condições curriculares:

  1. Insuficiência cardíaca congestiva não compensada ou insuficiência cardíaca classe III ou IV definida pela classificação da New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Hipertensão arterial não tratada ou resistente Grau II-III (pressão arterial sistólica [PA] >160 mm Hg e/ou PA diastólica >100 mm Hg)
  3. Histórico ou presença de distúrbio cardiovascular grave e/ou não controlado concomitante (incluindo, entre outros, síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório nos 3 meses anteriores à triagem) que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do sujeito no estudo clínico , ou clinicamente significativo o suficiente na opinião do investigador para alterar a disposição do tratamento do estudo, ou constituir um possível fator de confusão para avaliação da eficácia ou segurança do tratamento do estudo
• Diabetes mellitus descontrolado
• Indivíduos com qualquer infecção que requeira antibioticoterapia oral ou terapia antiviral nas 2 semanas anteriores à triagem ou na linha de base, terapia anti-infecciosa injetável nas últimas 4 semanas antes da linha de base ou infecção grave ou recorrente com história de hospitalização nos 6 meses anteriores à linha de base
• Indivíduos com evidência de infecção disseminada por herpes zoster, encefalite zoster, meningite ou outras infecções não autolimitadas por herpes zoster nos 6 meses anteriores à linha de base
• Indivíduos com cirurgia planejada durante o estudo ou cirurgia ≤ 4 semanas antes da Triagem e da qual o indivíduo não se recuperou totalmente, conforme julgado pelo Investigador
• Indivíduos com diverticulite ou outras condições gastrointestinais sintomáticas que possam predispor o indivíduo a perfurações, incluindo indivíduos com histórico de tais condições predisponentes (por exemplo, diverticulite, perfuração gastrointestinal ou colite ulcerosa)
• Distúrbios desmielinizantes do sistema nervoso central pré-existentes (por exemplo, esclerose múltipla e neurite óptica)
• Histórico de abuso crônico de álcool ou drogas conforme julgado pelo Investigador
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, atualmente amamentando, amamentaram nas últimas 12 semanas ou planejam engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (a menos que a cessação permanente dos períodos menstruais, determinada retrospectivamente após uma mulher ter experimentado 12 meses de amenorreia natural, conforme definido pela amenorreia com estado subjacente [por exemplo, idade correlativa] ou 6 meses de amenorreia natural com folículos séricos documentados níveis hormonais estimulantes >40 mIU/mL e estradiol <20 pg/mL) que não desejam usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo

OU

Indivíduos do sexo masculino com parceiros em idade fértil não dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última administração do tratamento do estudo.

A contracepção altamente eficaz é definida como:

• Cirurgia de esterilização feminina: histerectomia, ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

  - No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação documentada do nível hormonal de acompanhamento

• Abstinência total se for o estilo de vida preferido e constante do sujeito. Assim, abstinência periódica como ovulação, sintotérmica, pós-ovulação, métodos de calendário e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.
• Cirurgia de esterilização masculina: pelo menos 6 meses antes da triagem (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para mulheres, o homem vasectomizado deve ser o único parceiro.
• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) estabelecido: DIU de cobre ou DIU com progesterona

• Método de barreira (preservativo e espermicida intravaginal, capuz cervical com espermicida, diafragma com espermicida) em combinação com o seguinte: métodos contraceptivos orais, injetáveis ​​ou implantados de hormônios estabelecidos ou adesivo contraceptivo

  • Indivíduos com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento OKZ ou placebo
  • Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer componente da medicação de resgate
  • História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanos, humanizados ou murinos
  • Relutância ou incapacidade do sujeito em seguir os procedimentos descritos no protocolo
  • Outras condições médicas ou psiquiátricas ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco potencial associado à participação no estudo e administração de produtos sob investigação, ou que possam afetar a interpretação dos resultados do estudo e, de acordo com o julgamento do Investigador, tornar o sujeito inelegível