Hodnocení účinnosti a bezpečnosti dvou dávkovacích režimů olokizumabu (OKZ) ve srovnání s placebem u pacientů s revmatoidní artritidou (RA), kteří užívali existující lék nazývaný inhibitor faktoru nekrózy nádorů, ale měli aktivní onemocnění (CREDO 3)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty mohou být zapsány do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria.

• Subjekty ochotné a schopné podepsat informovaný souhlas
• Subjekty musí mít diagnózu RA s nástupem v dospělosti klasifikovanou podle ACR/EULAR 2010 revidovaných klasifikačních kritérií pro RA po dobu alespoň 24 týdnů před screeningem.

(Pokud byl subjekt dříve diagnostikován podle kritérií ACR 1987, zkoušející může subjekt klasifikovat podle ACR 2010 zpětně s použitím dostupných zdrojových dat.)

• Léčba perorálním, SC nebo intramuskulárním (IM) MTX po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem v dávce 15 až 25 mg/týden (nebo ≥10 mg/týden, pokud je prokázána intolerance vyšších dávek)

  • Dávka a způsob podávání MTX musí být stabilní po dobu alespoň 6 týdnů před screeningem.
• Subjekty musí být ochotny užívat kyselinu listovou nebo její ekvivalent v průběhu studie.

• Subjekty musí mít středně těžkou až těžkou aktivní RA onemocnění, jak je definováno všemi následujícími:

  • ≥6 citlivých kloubů (počet 68 kloubů) při screeningu a na začátku; a
  • ≥6 oteklých kloubů (počet 66 kloubů) při screeningu a na začátku; a
  • CRP nad ULN při screeningu na základě výsledků centrální laboratoře.

• Subjekty musí mít zdokumentovanou neadekvátní odpověď na léčbu (tj. selhání TNFi) s ≥1 licencovaným TNFi po alespoň 12 týdnech terapie tímto činidlem. Nedostatečná odpověď na léčbu je klasifikována buď jako:

  • Primární selhání: Absence jakékoli dokumentované klinicky významné odpovědi; nebo
  • Sekundární selhání: Zdokumentovaná počáteční odezva s následnou ztrátou této odezvy nebo částečnou odezvou

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza jakékoli jiné zánětlivé artritidy nebo systémového revmatického onemocnění (např. dna, psoriatická nebo reaktivní artritida, Crohnova choroba, lymská borelióza, juvenilní idiopatická artritida nebo systémový lupus erythematodes) (Jedinci však mohou mít sekundární Sjogrenův syndrom nebo hypotyreózu.)
• Subjekty, které mají Steinbrockerovu funkční kapacitu třídy IV (neschopné, z velké části nebo zcela upoutané na lůžko nebo upoutané na invalidní vozík, s malou nebo žádnou vlastní péčí)
• Před vystavením jakékoli licencované nebo zkoušené sloučenině přímo nebo nepřímo zacílené na IL 6 nebo IL 6R (včetně tofacitinibu nebo jiných Janusových kináz a inhibitorů slezinné tyrosinkinázy [SYK])
• Předchozí léčba terapiemi deplece buněk včetně anti CD20 nebo zkoumaných látek (např. CAMPATH, anti CD4, anti CD5, anti CD3 a anti CD19) s výjimkou rituximabu, který je povolen, pokud byl přerušen alespoň 24 týdnů před výchozí hodnotou (rituximab by neměl být přerušen, aby se usnadnila účast subjektu ve studii, ale místo toho by měl být dříve přerušen jako součást léčebného řízení RA subjektem).

• Předchozí použití bDMARD v následujících oknech před výchozím stavem (bDMARD by neměly být přerušeny, aby se usnadnila účast subjektu ve studii, ale místo toho by měly být již dříve ukončeny jako součást léčby RA subjektem):

  1. 4 týdny pro etanercept a anakinru
  2. 8 týdnů pro infliximab
  3. 10 týdnů pro adalimumab, certolizumab a golimumab
  4. 12 týdnů pro abatacept
• Použití parenterálních a/nebo intraartikulárních glukokortikoidů během 4 týdnů před výchozí hodnotou
• Užívání perorálních glukokortikoidů vyšších než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu) nebo změna dávkování během 2 týdnů před výchozí hodnotou
• Předchozí dokumentovaná historie žádné odpovědi na hydroxychlorochin a sulfasalazin

• Předchozí použití cDMARD (jiných než MTX) v následujících obdobích před výchozím stavem (cDMARD by neměly být přerušeny, aby se usnadnila účast subjektu ve studii, ale místo toho by měly být již dříve ukončeny jako součást léčby RA subjektem):

  1. 4 týdny pro sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin, hydroxychlorochin, chlorochin, zlato, penicilamin, minocyklin nebo doxycyklin
  2. 12 týdnů pro leflunomid, pokud subjekt nedokončil následující eliminační proceduru alespoň 4 týdny před výchozí hodnotou: Cholestyramin v dávce 8 gramů 3krát denně po dobu alespoň 24 hodin nebo aktivní uhlí v dávce 50 gramů 4krát denně pro minimálně 24 hodin
  3. 24 týdnů pro cyklofosfamid
• Očkování živými vakcínami během 6 týdnů před výchozím stavem nebo plánované očkování živými vakcínami během studie
• Účast na jakékoli jiné studii hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5násobku terminálního poločasu hodnoceného léku, podle toho, co je delší, před výchozí hodnotou
• Jiná léčba RA (např. Prosorba Device/Column) během 6 měsíců před výchozí hodnotou
• Použití intraartikulárních injekcí kyseliny hyaluronové během 4 týdnů před výchozí hodnotou
• Užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) při nestabilní dávce nebo změna NSAID během 2 týdnů před výchozí hodnotou
• Předchozí účast v této studii (randomizované) nebo jiné studii OKZ

• Abnormální laboratorní hodnoty definované níže:

  • Hladina kreatininu ≥ 1,5 mg/dl (132 µmol/L) pro ženy nebo ≥ 2,0 mg/dl (177 µmol/L) pro muže
  • Hladina ALT nebo AST ≥ 1,5 x ULN
  • Krevní destičky < 100 x 10^9/L (<100 000/mm^3)
  • Počet bílých krvinek < 3,5 x 10^9/l
  • Počet neutrofilů <2000 x 10^6/l (<2000/mm^3)
  • Hladina hemoglobinu ≤ 80 g/l
  • Hladina glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) ≥ 8 %

• Subjekty se současnou akutní nebo chronickou virovou hepatitidou B nebo C detekovanou krevními testy při screeningu (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg], celkovou protilátku proti hepatitidě B [anti-HBc] nebo protilátku proti viru hepatitidy C [HCV] Ab])

  a) subjekty, které jsou pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBs), ale negativní na HBsAg a anti-HBc, budou způsobilé.

• Subjekty s infekcí HIV

• Předměty s:

  1. Podezření nebo potvrzené aktuální aktivní onemocnění TBC nebo anamnéza aktivního onemocnění TBC.
  2. Úzký kontakt (tj. sdílení stejné domácnosti nebo jiného uzavřeného prostředí, jako je místo společenského setkávání, pracoviště nebo zařízení, po delší dobu během dne) s jedincem s aktivní TBC během 1,5 roku před screeningem
  3. Anamnéza neléčené latentní TBC infekce (LTBI), bez ohledu na výsledek IGRA při screeningu

  i. Subjekty s anamnézou neléčeného LTBI mohou být znovu vyšetřeny a zapsány, pokud splňují všechna 3 z následujících kritérií:

  1. Aktivní TBC je vyloučena certifikovaným specialistou na TBC nebo pneumologem, který je obeznámen s diagnostikou a léčbou TBC (jak je přijatelné podle místní praxe); 2. Subjekt dokončil alespoň 30 dní vhodné profylaxe LTBI před výchozím stavem s látkami doporučenými jako preventivní léčba LTBI podle pokynů pro danou zemi/centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) (léčba isoniazidem po dobu 6 měsíců je není vhodný profylaktický režim pro tuto studii a neměl by být používán); a 3. d. Subjekt je ochoten absolvovat celý kurz doporučené terapie LTBI. Pozitivní výsledek testu uvolňování interferonu-gama (IGRA) při screeningu. V případě neurčitosti lze IGRA jednou během screeningového období opakovat. Pokud dojde k druhému neurčitému výsledku, subjekt bude vyloučen.

  i. Subjekty s pozitivním výsledkem IGRA při screeningu mohou být znovu vyšetřeny a zapsány, pokud splňují všechna 3 z následujících kritérií:

  1. Aktivní TBC je vyloučena certifikovaným specialistou na TBC nebo pneumologem, který je obeznámen s diagnostikou a léčbou TBC (jak je přijatelné podle místní praxe);
  2. Subjekt dokončil alespoň 30 dní vhodné profylaxe LTBI před výchozím stavem s látkami doporučenými jako preventivní léčba LTBI podle pokynů pro danou zemi/CDC a
  3. Subjekt je ochoten absolvovat celý kurz doporučené LTBI terapie ii. Pokud subjekt s pozitivním výsledkem IGRA při screeningu prokázal, že dokončil léčbu LTBI s léčebným režimem a délkou léčby, které jsou vhodné pro tuto studii, může být subjekt zařazen bez další profylaxe, pokud to doporučí certifikovaný specialista na tuberkulózu nebo pneumolog, který je obeznámen s diagnostikou a léčbou TBC (jak je přijatelné podle místní praxe) a není podezření na žádnou novou expozici v úzkém kontaktu s jedincem s aktivní TBC po dokončení profylaktické léčby
• Současná malignita nebo malignita v anamnéze během posledních 5 let (s výjimkou úspěšně léčeného karcinomu děložního čípku in situ a úspěšně léčeného bazocelulárního karcinomu a spinocelulárního karcinomu nejméně 1 rok před screeningem [a ne více než 3 excidovaných rakoviny kůže během posledních 5 let před screeningem])

• Subjekty s některou z následujících podmínek CV:

  1. Nekompenzované městnavé srdeční selhání nebo srdeční selhání třídy III nebo IV definované klasifikací New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Neléčená nebo rezistentní arteriální hypertenze stupně II-III (systolický krevní tlak [TK] >160 mm Hg a/nebo diastolický TK >100 mm Hg)
  3. Anamnéza nebo přítomnost souběžné závažné a/nebo nekontrolované KV poruchy (včetně, ale bez omezení na ně, akutního koronárního syndromu nebo cévní mozkové příhody/přechodné ischemické ataky v předchozích 3 měsících před screeningem), která by podle úsudku zkoušejícího kontraindikovala účast subjektu v klinické studii nebo klinicky dostatečně významné podle názoru zkoušejícího, aby změnily dispozice studijní léčby, nebo představují možný matoucí faktor pro hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti studijní léčby
• Nekontrolovaný diabetes mellitus
• Subjekty s jakoukoli infekcí vyžadující perorální antibiotickou nebo antivirovou léčbu během 2 týdnů před screeningem nebo na začátku, injekční antiinfekční léčbu během posledních 4 týdnů před výchozím stavem nebo vážnou nebo recidivující infekcí s anamnézou hospitalizace během 6 měsíců před základní linie
• Subjekty s prokázanou diseminovanou infekcí herpes zoster, zosterovou encefalitidou, meningitidou nebo jinými neomezenými infekcemi herpes zoster během 6 měsíců před výchozím stavem
• Subjekty s plánovaným chirurgickým zákrokem během studie nebo chirurgickým zákrokem ≤ 4 týdny před screeningem a z nichž se subjekt plně nezotavil, jak posoudil zkoušející
• Subjekty s divertikulitidou nebo jinými symptomatickými GI stavy, které by mohly predisponovat subjekt k perforacím, včetně subjektů s anamnézou takových predisponujících stavů (např. divertikulitida, perforace GI nebo ulcerózní kolitida)
• Preexistující demyelinizační poruchy centrálního nervového systému (např. roztroušená skleróza a optická neuritida)
• Anamnéza chronického zneužívání alkoholu nebo drog podle posouzení vyšetřovatele
• Ženy, které jsou těhotné, v současné době kojí, kojily během posledních 12 týdnů nebo které plánují otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců od poslední dávky studijní léčby
• Ženy ve fertilním věku (pokud není trvalé ukončení menstruace, stanovené retrospektivně poté, co žena prodělala 12 měsíců přirozené amenorey definované amenoreou se základním stavem [např. korelativní věk] nebo 6 měsíců přirozené amenorey s dokumentovaným sérovým folikulem- hladiny stimulujícího hormonu >40 mIU/ml a estradiolu <20 pg/ml), kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby

NEBO

Muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studijní léčby.

Vysoce účinná antikoncepce je definována jako:

• Sterilizační operace žen: hysterektomie, chirurgická bilaterální ooforektomie (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby

  - V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen dokumentovaným kontrolním vyšetřením hladiny hormonů

• Úplná abstinence, pokud je to preferovaný a stálý životní styl subjektu. Periodická abstinence, jako je ovulace, symptotermální, postovulace, kalendářní metody a vysazení, tedy nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Mužská sterilizační operace: nejméně 6 měsíců před screeningem (s příslušnou dokumentací po postvasektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U žen by měl být muž po vasektomii jediným partnerem.
• Umístění zavedeného nitroděložního tělíska (IUD): IUD měď nebo IUD s progesteronem

• Bariérová metoda (kondom a intravaginální spermicid, cervikální čepice se spermicidem, diafragma se spermicidem) v kombinaci s: zavedenými perorálními, injekčními nebo implantovanými hormonálními metodami antikoncepce nebo antikoncepční náplastí

  • Subjekty se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku léčivého přípravku OKZ nebo placebo
  • Subjekty se známou přecitlivělostí nebo kontraindikací na kteroukoli složku záchranné medikace
  • Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze
  • Neochota nebo neschopnost subjektu dodržovat postupy uvedené v protokolu
  • Jiné zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit potenciální riziko spojené s účastí ve studii a podáváním hodnocených produktů nebo které mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího učinit subjekt nezpůsobilým