Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di due regimi di dosaggio di Olokizumab (OKZ), rispetto al placebo, in soggetti con artrite reumatoide (RA) che stavano assumendo un farmaco esistente chiamato inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa ma avevano una malattia attiva (CREDO 3)

Criterio di inclusione:

I soggetti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri.

• Soggetti disposti e in grado di firmare il consenso informato
• I soggetti devono avere una diagnosi di RA ad insorgenza in età adulta classificata secondo i criteri di classificazione rivisti ACR/EULAR 2010 per RA per almeno 24 settimane prima dello Screening.

(Se il soggetto è stato diagnosticato in precedenza secondo i criteri ACR 1987, lo sperimentatore può classificare retrospettivamente il soggetto secondo ACR 2010, utilizzando i dati di origine disponibili.)

• Trattamento con MTX orale, SC o intramuscolare (IM) per almeno 12 settimane prima dello screening a una dose da 15 a 25 mg/settimana (o ≥10 mg/settimana in caso di intolleranza documentata a dosi più elevate)

  • La dose e le modalità di somministrazione di MTX devono essere state stabili per almeno 6 settimane prima dello screening.
• I soggetti devono essere disposti a prendere acido folico o equivalente durante lo studio.

• I soggetti devono avere una malattia da RA da moderatamente a gravemente attiva come definita da tutti i seguenti elementi:

  • ≥6 articolazioni dolenti (conta di 68 articolazioni) allo screening e al basale; E
  • ≥6 articolazioni gonfie (conta di 66 articolazioni) allo screening e al basale; E
  • CRP sopra ULN allo Screening sulla base dei risultati del laboratorio centrale.

• - I soggetti devono avere una risposta inadeguata documentata al trattamento (vale a dire, fallimento del TNFi) con ≥1 TNFi autorizzato dopo almeno 12 settimane di terapia con quell'agente. La risposta inadeguata al trattamento è classificata come:

  • Fallimento primario: l'assenza di qualsiasi risposta clinicamente significativa documentata; O
  • Fallimento secondario: risposta iniziale documentata con successiva perdita di tale risposta o risposta parziale

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di qualsiasi altra artrite infiammatoria o malattia reumatica sistemica (ad es. gotta, artrite psoriasica o reattiva, malattia di Crohn, malattia di Lyme, artrite idiopatica giovanile o lupus eritematoso sistemico) (Tuttavia, i soggetti possono avere la sindrome di Sjogren secondaria o l'ipotiroidismo).
• Soggetti con capacità funzionale di classe IV di Steinbrocker (incapaci, in gran parte o totalmente costretti a letto o confinati su una sedia a rotelle, con poca o nessuna cura di sé)
• Precedente esposizione a qualsiasi composto autorizzato o sperimentale mirato direttamente o indirettamente a IL 6 o IL 6R (inclusi tofacitinib o altri inibitori della Janus chinasi e della milza tirosina chinasi [SYK])
• Precedente trattamento con terapie di deplezione cellulare inclusi anti CD20 o agenti sperimentali (ad es. CAMPATH, anti CD4, anti CD5, anti CD3 e anti CD19) ad eccezione di rituximab, che è consentito se interrotto almeno 24 settimane prima del basale (rituximab non deve essere interrotto per facilitare la partecipazione di un soggetto allo studio, ma dovrebbe invece essere stato interrotto in precedenza come parte della gestione medica dell'AR da parte di un soggetto).

• Uso precedente di bDMARD, entro le seguenti finestre prima del basale (i bDMARD non devono essere interrotti per facilitare la partecipazione di un soggetto allo studio, ma dovrebbero invece essere stati precedentemente interrotti come parte della gestione medica dell'AR di un soggetto):

  1. 4 settimane per etanercept e anakinra
  2. 8 settimane per infliximab
  3. 10 settimane per adalimumab, certolizumab e golimumab
  4. 12 settimane per abatacept
• Uso di glucocorticoidi parenterali e/o intrarticolari entro 4 settimane prima del basale
• Uso di glucocorticoidi orali superiori a 10 mg/die di prednisone (o equivalente) o modifica del dosaggio entro 2 settimane prima del basale
• Pregressa storia documentata di nessuna risposta all'idrossiclorochina e alla sulfasalazina

• Uso precedente di cDMARD (diversi da MTX) entro le seguenti finestre prima del basale (i cDMARD non devono essere interrotti per facilitare la partecipazione di un soggetto allo studio, ma dovrebbero invece essere stati precedentemente interrotti come parte della gestione medica dell'AR di un soggetto):

  1. 4 settimane per sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina, idrossiclorochina, clorochina, oro, penicillamina, minociclina o doxiciclina
  2. 12 settimane per leflunomide a meno che il soggetto non abbia completato la seguente procedura di eliminazione almeno 4 settimane prima del basale: colestiramina alla dose di 8 grammi 3 volte al giorno per almeno 24 ore, o carbone attivo alla dose di 50 grammi 4 volte al giorno per almeno 24 ore
  3. 24 settimane per la ciclofosfamide
• Vaccinazione con vaccini vivi nelle 6 settimane precedenti al basale o vaccinazione pianificata con vaccini vivi durante lo studio
• Partecipazione a qualsiasi altro studio sui farmaci sperimentali entro 30 giorni o 5 volte l'emivita terminale del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del basale
• Altri trattamenti per l'AR (ad esempio, dispositivo/colonna Prosorba) entro 6 mesi prima del basale
• Uso di iniezioni di acido ialuronico intra-articolare entro 4 settimane prima del basale
• Uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a dose instabile o cambio di FANS entro 2 settimane prima del basale
• Precedente partecipazione a questo studio (randomizzato) o a un altro studio su OKZ

• Valori di laboratorio anormali come definiti di seguito:

  • Livello di creatinina ≥ 1,5 mg/dL (132 µmol/L) per le femmine o ≥ 2,0 mg/dL (177 µmol/L) per i maschi
  • Livello di ALT o AST ≥ 1,5 x ULN
  • Piastrine < 100 x 10^9/L (<100.000/mm^3)
  • Conta dei globuli bianchi < 3,5 x 10^9/L
  • Conta dei neutrofili <2000 x 10^6/L (<2000/mm^3)
  • Livello di emoglobina ≤ 80 g/L
  • Livello di emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 8%

• Soggetti con concomitante infezione virale acuta o cronica da epatite B o C rilevata dagli esami del sangue durante lo screening (ad es. Ab])

  a) saranno ammessi i soggetti positivi per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (anti-HBs), ma negativi per HBsAg e anti-HBc.

• Soggetti con infezione da HIV

• Soggetti con:

  1. Malattia tubercolare attiva in corso sospetta o confermata o una storia di malattia tubercolare attiva.
  2. Contatto stretto (cioè, condivisione della stessa casa o altro ambiente chiuso, come un luogo di ritrovo sociale, posto di lavoro o struttura, per periodi prolungati durante il giorno) con un individuo con tubercolosi attiva entro 1,5 anni prima dello screening
  3. Storia di infezione tubercolare latente non trattata (LTBI), indipendentemente dal risultato IGRA allo screening

  io. I soggetti con una storia di LTBI non trattato possono essere sottoposti a un nuovo screening e arruolati se soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

  1. La tubercolosi attiva è esclusa da uno specialista della tubercolosi certificato o pneumologo che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale); 2. Il soggetto ha completato almeno 30 giorni di profilassi appropriata per LTBI prima del basale con agenti raccomandati come terapia preventiva per LTBI secondo le linee guida specifiche del paese/Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (il trattamento con isoniazide per 6 mesi è non è un regime profilattico appropriato per questo studio e non dovrebbe essere utilizzato); e 3. Il soggetto è disposto a completare l'intero corso della terapia LTBI raccomandata d. Risultato positivo del test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA) allo screening. Se indeterminato, l'IGRA può essere ripetuto una volta durante il periodo di screening. Se c'è un secondo risultato indeterminato, il soggetto sarà escluso.

  io. I soggetti con un risultato IGRA positivo allo screening possono essere sottoposti a un nuovo screening e arruolati se soddisfano tutti e 3 i seguenti criteri:

  1. La tubercolosi attiva è esclusa da uno specialista della tubercolosi certificato o pneumologo che abbia familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale);
  2. Il soggetto ha completato almeno 30 giorni di profilassi appropriata per LTBI prima del basale con agenti raccomandati come terapia preventiva per LTBI secondo le linee guida specifiche per paese/CDC e
  3. Il soggetto è disposto a completare l'intero corso della terapia LTBI raccomandata ii. Se un soggetto con un risultato IGRA positivo allo Screening ha prove documentate del completamento del trattamento per LTBI con un regime di trattamento e una durata del trattamento appropriati per questo studio, il soggetto può essere arruolato senza ulteriore profilassi se raccomandato da uno specialista certificato della tubercolosi o pneumologo che ha familiarità con la diagnosi e il trattamento della tubercolosi (come accettabile per la pratica locale) e non si sospetta alcuna nuova esposizione a stretto contatto con un individuo con tubercolosi attiva dopo aver completato il trattamento profilattico
• Malignità concomitante o anamnesi di malignità negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma della cervice in situ trattato con successo e del carcinoma a cellule basali e del carcinoma a cellule squamose trattato con successo non meno di 1 anno prima dello screening [e non più di 3 asportati tumori della pelle negli ultimi 5 anni prima dello screening])

• Soggetti con una delle seguenti condizioni CV:

  1. Insufficienza cardiaca congestizia non compensata, o insufficienza cardiaca di classe III o IV definita dalla classificazione della New York Heart Association (The Criteria Committee of the New York Heart Association, 1994)
  2. Ipertensione arteriosa non trattata o resistente Grado II-III (pressione arteriosa sistolica [PA] >160 mm Hg e/o PA diastolica >100 mm Hg)
  3. Anamnesi o presenza di disturbo CV concomitante grave e/o non controllato (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome coronarica acuta o ictus/attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti lo screening) che, a giudizio dello sperimentatore, controindicare la partecipazione del soggetto allo studio clinico , o clinicamente abbastanza significativo secondo l'opinione dello Sperimentatore da alterare la disposizione del trattamento in studio, o costituire un possibile fattore di confusione per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del trattamento in studio
• Diabete mellito non controllato
• Soggetti con qualsiasi infezione che richieda terapia antibiotica orale o antivirale nelle 2 settimane precedenti lo screening o al basale, terapia anti-infettiva iniettabile nelle ultime 4 settimane prima del basale o infezione grave o ricorrente con anamnesi di ricovero nei 6 mesi precedenti linea di base
• Soggetti con evidenza di infezione da herpes zoster disseminata, encefalite da zoster, meningite o altre infezioni da herpes zoster non autolimitanti nei 6 mesi precedenti il ​​basale
• Soggetti con intervento chirurgico pianificato durante lo studio o intervento chirurgico ≤ 4 settimane prima dello screening e da cui il soggetto non si è completamente ripreso, come giudicato dallo sperimentatore
• Soggetti con diverticolite o altre condizioni gastrointestinali sintomatiche che potrebbero predisporre il soggetto a perforazioni, inclusi soggetti con anamnesi di tali condizioni predisponenti (ad es. diverticolite, perforazione gastrointestinale o colite ulcerosa)
• Disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale preesistenti (ad es. sclerosi multipla e neurite ottica)
• Storia di abuso cronico di alcol o droghe come giudicato dall'investigatore
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, attualmente in allattamento, che hanno allattato nelle ultime 12 settimane o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
• Soggetti di sesso femminile in età fertile (a meno che la cessazione permanente dei periodi mestruali, determinata retrospettivamente dopo che una donna abbia sperimentato 12 mesi di amenorrea naturale come definita dall'amenorrea con stato sottostante [ad esempio, età correlata] o 6 mesi di amenorrea naturale con follicolo sierico documentato- livelli di ormone stimolante >40 mIU/mL ed estradiolo <20 pg/mL) che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio

O

Soggetti di sesso maschile con partner in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

La contraccezione altamente efficace è definita come:

• Chirurgia di sterilizzazione femminile: isterectomia, ooforectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

  - In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato da una valutazione documentata del livello ormonale di follow-up

• Astinenza totale se è lo stile di vita preferito e costante del soggetto. Pertanto, l'astinenza periodica come l'ovulazione, sintotermica, postovulazione, i metodi del calendario e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Chirurgia di sterilizzazione maschile: almeno 6 mesi prima dello Screening (con l'appropriata documentazione postvasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile, il maschio vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner.
• Posizionamento del dispositivo intrauterino stabilito (IUD): IUD rame o IUD con progesterone

• Metodo di barriera (preservativo e spermicida intravaginale, cappucci cervicali con spermicida, diaframma con spermicida) in combinazione con quanto segue: metodi ormonali stabiliti per via orale, iniettata o impiantata di contraccezione o cerotto contraccettivo

  • Soggetti con una nota ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto farmaceutico OKZ o del placebo
  • Soggetti con nota ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente del farmaco di soccorso
  • Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
  • Riluttanza o incapacità del soggetto a seguire le procedure delineate nel protocollo
  • Altre condizioni mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio potenziale associato alla partecipazione allo studio e alla somministrazione di prodotti sperimentali, o che possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo il giudizio dello Sperimentatore, rendere il soggetto non idoneo