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Prevenção Selecionada de NT-proBNP de Eventos Cardíacos em Pacientes Diabéticos

12 de março de 2023 atualizado por: Martin Huelsmann

Prevenção Selecionada de Eventos Cardíacos por NT-proBNP em uma População de Pacientes Diabéticos Sem Histórico de Doença Cardíaca: um Estudo Prospectivo Randomizado

Objetivo e justificativa O objetivo deste estudo é avaliar o efeito de altas doses de antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) e tratamento com betabloqueadores para a prevenção primária de eventos cardíacos em uma população de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) sem evidência de doença cardíaca preexistente. Um objetivo adicional é demonstrar uma interação entre as concentrações de peptídeo natriurético tipo pro-B amino-terminal (NT-proBNP como substituto de risco cardíaco iminente) e os efeitos do tratamento e o impacto econômico da intervenção em geral e nos subgrupos estratificados de biomarcadores.

Objetivo primário Superioridade do tratamento com altas doses de antagonistas RAS e betabloqueadores em comparação com a terapia convencional em relação à redução de hospitalização não planejada ou morte por evento cardíaco em pacientes com DM2 com NT-proBNP > 125pg/ml.

Existe um sub-estudo visual adicional apenas para sites vienenses. O objetivo deste subestudo é avaliar o efeito de altas doses de antagonistas de RAS e tratamento com betabloqueadores em sinais subclínicos precoces de microangiopatia e neuropatia diabéticas. Um objetivo adicional será a avaliação do possível impacto do fator de risco cardiovascular NT-proBNP no aparecimento e progressão da retinopatia diabética.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Objetivo e justificativa O objetivo deste estudo é avaliar o efeito de altas doses de antagonistas do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) e tratamento com betabloqueadores para a prevenção primária de eventos cardíacos em uma população de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) sem evidência de doença cardíaca preexistente. Um objetivo adicional é demonstrar uma interação entre as concentrações de peptídeo natriurético tipo pro-B amino-terminal (NT-proBNP como substituto de risco cardíaco iminente) e os efeitos do tratamento e o impacto econômico da intervenção em geral e nos subgrupos estratificados de biomarcadores.

Objetivo primário Superioridade do tratamento com altas doses de antagonistas RAS e betabloqueadores em comparação com a terapia convencional em relação à redução de hospitalização não planejada ou morte por evento cardíaco em pacientes com DM2 com NT-proBNP > 125pg/ml.

Objetivo co-primário Superioridade do tratamento de alta dose com antagonistas RAS e betabloqueadores em comparação com a terapia convencional em relação à redução de hospitalização não planejada ou morte devido a um evento cardíaco em pacientes com DM2 em toda a população Objetivo secundário Dependência da eficácia do tratamento (redução de hospitalização não planejada ou morte devido a um evento cardíaco em pacientes com DM2) na concentração de NT-proBNP (efeito de interação entre as concentrações de NT-proBNP e o tratamento).

População A população do estudo consistirá em pacientes com DM2 sem histórico ou sinais de doença cardíaca. Pacientes de aproximadamente 20 centros em todo o mundo serão incluídos no estudo e randomizados 1:1 para terapia intensiva ou convencional. Estima-se que cerca de 3.000 pacientes tenham que ser triados para incluir 2.400 pacientes. Prevê-se que a taxa de falha da tela seja de aproximadamente 20%.

Terapia experimental e de referência Todos os pacientes elegíveis serão randomizados para receber uma dose alta de antagonistas RAS e betabloqueadores (conforme definido na seção medicamentos em investigação) além da terapia padrão para diabetes ou apenas terapia padrão para diabetes. O uso de terapia com antagonista do SRA e betabloqueador na randomização é permitido no grupo controle (com exceção da dosagem máxima), mas a prescrição ou titulação durante o período do estudo não é incentivada. No entanto, se os investigadores acharem que é necessária uma prescrição ou titulação adicional, uma justificativa completa é obrigatória. Devem ser feitas todas as tentativas para usar outros medicamentos para baixar a pressão arterial além dos antagonistas RAS ou betabloqueadores no grupo de controle.

Desenho do estudo Este estudo é um estudo randomizado, aberto, de grupo paralelo, ativo-controlado, de dois braços, de longo prazo, de morbidade e mortalidade para avaliar a eficácia e a segurança da terapia com altas doses de antagonista RAS e betabloqueador (conforme definido em na seção medicamentos em investigação) em comparação com a terapia padrão para diabetes em pacientes com diabetes sem histórico ou sinal de doença cardíaca.

A meta é incluir 2.400 pacientes. O período de observação está previsto para durar dois anos. No entanto, o teste é orientado a eventos e continuará até que a taxa de eventos predefinida seja atingida. Espera-se que a duração total do estudo dure quatro anos (dois anos de recrutamento e um período de observação de dois anos após a entrada do último paciente). Cada paciente permanecerá no estudo por dois anos após a randomização.

Visita 1 Triagem Na primeira visita, a elegibilidade para entrar no estudo será avaliada pelo investigador. Todos os critérios de inclusão/exclusão serão avaliados. O consentimento informado será obtido. Dados demográficos e prescrição de medicamentos serão avaliados. O sangue será obtido. A química do sangue será avaliada localmente. O NT-proBNP será determinado por um sistema local de atendimento. O investigador ficará cego para o resultado, que será enviado para o computador central. O sangue será obtido para o laboratório central, centrifugado e armazenado a -80° Celsius na unidade local. Os sinais vitais serão obtidos. A randomização será realizada eletronicamente, desta forma a randomização pode ser realizada imediatamente.

Visita 2 (3 meses) Na visita 2 serão obtidos os sinais vitais. O sangue será tirado. Os parâmetros de química do sangue serão avaliados localmente por motivos de segurança. A prescrição de medicamentos será documentada.

Visita 3 (12 meses) Na visita serão obtidos 3 sinais vitais. O sangue será tirado. Os parâmetros de química do sangue serão avaliados localmente por motivos de segurança. A prescrição de medicamentos será documentada.

Visita 4 EOS (final do estudo) (24 meses) Na visita serão obtidos 4 sinais vitais. O sangue será tirado. Os parâmetros de química do sangue serão avaliados localmente por motivos de segurança. Amostras de sangue adicionais serão enviadas para o laboratório principal. A prescrição de medicamentos será documentada.

A visita 1-4 é obrigatória para todos os pacientes. Acompanhamento de longo prazo Os pacientes serão acompanhados por registro populacional ou contato telefônico, respectivamente, até a conclusão do estudo para determinar mortalidade e hospitalizações em longo prazo.

Visitas não agendadas para o grupo de tratamento O grupo de tratamento terá visitas adicionais para titulação crescente de antagonistas RAS e betabloqueador entre a visita 1 e a visita 2. A frequência depende do médico assistente e depende das etapas de titulação. Uma visita não é obrigatória para cada etapa de titulação. Os pacientes receberão um diário de bordo do investigador, com etapas semanais de titulação das drogas. Além disso, os pacientes receberão um diário para documentação diária da pressão arterial, frequência cardíaca e sintomas, se a medição for tecnicamente viável para o paciente. Com base nas próprias medições, nesses dados e resultados laboratoriais, o investigador decidirá se é possível aumentar a titulação da medicação. A pressão arterial sistólica não deve diminuir permanentemente abaixo de 100 mmHg e o coração não deve ficar abaixo de 60bpm permanentemente. Os medicamentos recomendados e as dosagens recomendadas são descritos na seção "Tratamento". Em cada visita, a química do sangue para eGFR, creatinina, nitrogênio ureico no sangue (BUN), sódio e potássio será obtida por motivos de segurança.

Detalhes do subestudo ocular:

O PONTIAC Eye Study é um acompanhamento longitudinal mascarado de pacientes previamente randomizados 1:1 participantes do estudo PONTIAC 2. Planeja-se incluir 130 pacientes consecutivos para visitas semestrais durante um período de estudo de 2 anos. Os pacientes do estudo (n=130) serão encaminhados para o Departamento de Oftalmologia e Optometria da Medical University Vienna assim que forem incluídos no Estudo PONTIAC 2 em um dos Centros participantes em Viena. Os investigadores serão mascarados para a randomização do paciente.

O objetivo principal do subestudo é: Superioridade do braço de tratamento com antagonistas RAS e betabloqueadores em comparação com a terapia convencional em relação à alteração da espessura na camada de fibras nervosas da retina ou na camada nuclear externa medida na tomografia de coerência óptica de domínio espectral.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

2400

Estágio

  • Fase 4

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Espanha
      • Barcelona, Espanha, 8025
        • Recrutamento
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Unitat de Diabetis, Servei d'Endocrinologia i Nutrició, Universitat Autònoma de Barcelona
        • Contato:
      • Barcelona, Espanha, 8916
        • Recrutamento
        • Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, l'Institut del Cor
        • Contato:
  • Holanda
      • Maastricht, Holanda, 6202
        • Ativo, não recrutando
        • Maastricht University Medical Center; Dep. Cardiology
  • Nova Zelândia
      • Christchurch, Nova Zelândia, 8140
  • Reino Unido
      • Dundee, Reino Unido, DD19SY
        • Recrutamento
        • Ninewells Hospital, Diabetes Support Unit
        • Contato:
      • Glasgow, Reino Unido, G514TF
        • Recrutamento
        • Queen Elisabeth University Hospital, Glasgow Clinical Research Facility
        • Contato:
      • Manchester, Reino Unido, M85RB
        • Recrutamento
        • North Manchester General Hospital, Diabetes centre
        • Contato:
      • Sheffield, Reino Unido, S117EJ
        • Ativo, não recrutando
        • Nethergreen Surgery
      • Sheffield, Reino Unido, S359XQ
        • Ativo, não recrutando
        • Ecclesfield Group Practice
      • Sheffield, Reino Unido, S8OSH
        • Ativo, não recrutando
        • Woodseats Medical Centre
  • Áustria
      • Vienna, Áustria, 1090
        • Recrutamento
        • Medical University of Vienna Univ.Clinic for Internal Medicine II Department of Cardiology
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Martin Huelsmann, Doz.Dr.
        • Subinvestigador:
          • Raphael Wurm, Dr.
      • Vienna, Áustria, 1090
        • Recrutamento
        • Univ. Klinik für Innere Medizin III Med. Uni Wien
        • Subinvestigador:
          • Michael Krebs, Prof.Dr.
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Alexandra Kautzky-Willer, Prof.Dr.
      • Vienna, Áustria, 1090
        • Recrutamento
        • Universitätsklinik für Augenheilkunde und Optometrie Medizinische Universität Wien
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Sonja Karst (prev. Prager), Dr.
        • Subinvestigador:
          • Julia Aschauer (prev. Hafner), Dr.
      • Vienna, Áustria, 1100
        • Recrutamento
        • Diabetes & Stoffwechselambulanz Gesundheitszentrum Wien Süd
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Helmut Brath, OA Dr.
      • Vienna, Áustria, 1030
        • Concluído
        • Krankenanstalt Rudolfstiftung, 1. Medizinische Abteilung
      • Vienna, Áustria, 1130
        • Rescindido
        • 3. Med. Abtlg., KH Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel
      • Vienna, Áustria, 1190
      • Wien, Áustria, 1060
        • Rescindido
        • Zentrum für klinische Studien
    • Niederösterreich
      • Mödling, Niederösterreich, Áustria, 2340
        • Ativo, não recrutando
        • Internistische Ordination
    • Steiermark
      • Graz, Steiermark, Áustria, 8036
        • Recrutamento
        • Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie MU Graz
        • Subinvestigador:
          • Eva Novak, MD
        • Contato:
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Julia Mader, MD Prof
        • Subinvestigador:
          • Caren Sourij, MD
    • Upper Austria
      • Linz, Upper Austria, Áustria, 4021
        • Recrutamento
        • Konventhospital der Barmherzigen Brüder Abteilung für Innere Medizin
        • Contato:
        • Investigador principal:
          • Martin Clodi, Prof.Dr.
        • Subinvestigador:
          • Michael Resl, Dr.

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Diabetes tipo 2 por pelo menos seis meses,
  2. ≥ 18 anos de idade, homens ou mulheres,
  3. Consentimento informado por escrito para participar do estudo e capacidade de cumprir todos os requisitos.

Critério de exclusão:

  1. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos investigados, bem como contraindicações conhecidas ou suspeitas aos medicamentos do estudo ou histórico anterior de intolerância a altas doses de antagonista RAS ou betabloqueador na ausência de qualquer outro medicamento para redução da pressão arterial.
  2. Pacientes já em dose máxima de antagonista de RAS ou betabloqueador.
  3. Creatinina > 2,5mg/dl.
  4. Hipotensão sintomática e/ou pressão arterial sistólica (PAS) < 100 mmHg na Visita 1.
  5. Bradicardia sintomática e/ou frequência cardíaca (FC) < 60 bpm na Visita 1
  6. Sinais de doença cardíaca no ECG, como fibrilação atrial; Anormalidades ST-T ou qualquer bloqueio de ramo / bloqueio atrioventricular (AV) de grau superior.
  7. Ecocardiografia anormal, definida como fração de ejeção baixa < 50%; anormalidades da motilidade da parede sugestivas de doença arterial coronariana (DAC), disfunção valvular significativa > grau I ou outra alteração significativa.
  8. Doença arterial coronariana, definida por história de infarto do miocárdio, estenose coronariana conhecida > 70% detectada por angiografia ou por tomografia computadorizada, defeitos significativos na cintilografia miocárdica ou ecocardiograma de teste de estresse positivo.
  9. Uma doença diferente do DM2 que reduz a expectativa de vida do paciente para menos de dois anos.
  10. Infecções crônicas ou neoplasias.
  11. Tratamento sistêmico com corticosteróides.
  12. Terapia renal substitutiva.
  13. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, incluindo mulheres cuja carreira, estilo de vida ou orientação sexual impedem relações sexuais com um parceiro masculino e mulheres cujos parceiros foram esterilizados por vasectomia ou outros meios, A MENOS QUE elas atendem à seguinte definição de pós-menopausa: 12 meses de amenorréia natural (espontânea) ou 6 meses de amenorréia espontânea com níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/m ou 6 semanas após ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia OU estão usando um ou mais dos seguintes métodos aceitáveis ​​de contracepção: esterilização cirúrgica (por exemplo, laqueadura bilateral), contracepção hormonal (implantável, adesivo e oral) e métodos de barreira dupla (se aceitos pela autoridade reguladora local e pelo comitê de ética) . A contracepção confiável deve ser mantida durante todo o estudo e por 7 dias após a descontinuação do medicamento do estudo.
  14. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de Gonadotrofina Coriônica Humana (hCG) positivo (> 5 U/ml).
  15. Histórico de descumprimento de regimes médicos e pacientes considerados potencialmente não confiáveis.
  16. Tratamento duplo-cego atual em ensaios diabéticos.
  17. Participação em um estudo de medicamento experimental no momento da inscrição ou nos últimos 90 dias.

Critérios de elegibilidade para o subestudo oftalmológico:

Critério de inclusão:

  1. Participação no Estudo PONTIAC 2
  2. Consentimento informado por escrito para participar do estudo oftalmológico

Critério de exclusão:

  1. Opacidades da mídia como catarata ou hemorragia vítrea
  2. Inflamação intraocular ativa (traço de grau ou acima) em qualquer olho, como conjuntivite infecciosa, ceratite, esclerite, endoftalmite, bem como uveíte idiopática ou autoimune associada em qualquer um dos olhos
  3. Danos estruturais no centro da mácula no olho do estudo
  4. Atrofia do epitélio pigmentar da retina, fibrose sub-retiniana, cicatriz de laser dentro da zona avascular da fóvea (FAZ) ou placas de exsudato duro organizado
  5. Distúrbios oculares no olho do estudo, incluindo oclusão vascular da retina, descolamento da retina, buraco macular, neovascularização coroidal, distrofias da mácula
  6. Cirurgia intraocular (incluindo cirurgia de catarata, capsulotomia a laser de Yttrium-Aluminium-Granat (YAG)) no olho do estudo nos 3 meses anteriores ao Dia 0
  7. Glaucoma não controlado no olho do estudo (definido como pressão intraocular ≥ 25 mmHg, apesar do tratamento com medicação antiglaucoma)
  8. Histórico de cirurgia de filtração de glaucoma, transplante de córnea no olho do estudo
  9. Incapacidade de obter fotografias de fundo de olho ou angiografias de fluoresceína de qualidade suficiente para serem analisadas e classificadas
  10. História de epilepsia

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Terapia intensiva
Antagonista RAS e betabloqueador até as dosagens máximas permitidas e toleradas e seguindo as diretrizes nacionais.
Medicamento: Antagonista de RAS e betabloqueador até dosagens máximas
Todos os pacientes devem estar estáveis ​​em sua terapia de redução de glicose, redução de lipídios e redução da pressão arterial por pelo menos 3 meses. A terapia com antagonista de RAS e betabloqueador na entrada é permitida. Os pacientes recebem uma prescrição e/ou titulação até a dose máxima recomendada ou tolerada de antagonista de RAS e betabloqueadores dentro de três meses após a entrada no estudo. O número de visitas de titulação depende do médico assistente, mas uma visita deve ser realizada pelo menos no final da titulação.
Outros nomes:
  • Enalapril 40mg/dia
  • Ramipril 10mg/dia
  • Lisinopril 40mg/dia
  • Cilazapril 5mg/dia
  • Perindopril 8mg/dia
  • Captopril 150mg/dia
  • Spirapril 24mg/dia
  • Quinapril 40mg/dia
  • Trandolapril 4mg/dia
  • Zofenopril 60mg/dia
  • Fosinopril 40mg/dia
  • Candesartana 32mg/dia
  • Valsartana 320mg/dia
  • Irbesartana 300mg/dia
  • Losartana 150mg/dia
  • Eprosartana 800mg/dia
  • Bisoprolol 10mg/dia
  • Metoprololsuccinat 200mg/d
  • Carvedilol 50mg/d (100mg/d se o peso for > 85kg)
  • Nebivolol 10mg/dia
Outro: Terapia convencional
Sem antagonista RAS e betabloqueador ou em dose estável conforme entrada no estudo. Alterações na terapia com antagonista RAS ou betabloqueador não são permitidas no grupo controle durante a fase de estudo.
Outro: Antagonista de RAS e betabloqueador nenhum ou em dose estável
Todos os pacientes devem estar estáveis ​​em sua terapia de redução de glicose, redução de lipídios e redução da pressão arterial por pelo menos 3 meses. A terapia com antagonista de RAS e betabloqueador na entrada é permitida. Alterações na terapia com antagonista RAS ou betabloqueador não são permitidas no grupo controle durante a fase de estudo. Se houver uma indicação vital para mudanças, isso deve ser discutido e documentado.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes com hospitalização cardíaca não planejada ou morte devido a um evento cardíaco
Prazo: 2 anos
O endpoint combinado do número de pacientes com hospitalização cardíaca não planejada ou morte devido a um evento cardíaco será registrado ao longo da duração do estudo de 2 anos.
2 anos

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes internados por qualquer motivo cardíaco
Prazo: 2 anos
O número de indivíduos que foram hospitalizados devido a qualquer motivo cardíaco será registrado.
2 anos
Número de pacientes internados por insuficiência cardíaca
Prazo: 2 anos
O número de indivíduos que foram hospitalizados devido a uma insuficiência cardíaca será registrado.
2 anos
Número de pacientes internados por todas as causas
Prazo: 2 anos
O número de sujeitos que foram hospitalizados por qualquer causa
2 anos
Alteração da função renal
Prazo: 2 anos
Alteração da função renal medida por eGFR (taxa de filtração glomerular estimada)
2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Martin Huelsmann

Investigadores

  • Investigador principal: Martin Huelsmann, Doz.Dr., Univ.Clinic II, Medical University Vienna

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo

1 de fevereiro de 2016

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de dezembro de 2025

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de dezembro de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

15 de fevereiro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

26 de junho de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

29 de junho de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

14 de março de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de março de 2023

Última verificação

1 de março de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • PONTIAC II

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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