Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

NT-proBNP Vybraná prevence srdečních příhod u diabetiků

12. března 2023 aktualizováno: Martin Huelsmann

NT-proBNP vybraná prevence srdečních příhod v populaci diabetických pacientů bez srdečního onemocnění v anamnéze: prospektivní randomizovaná studie

Účel a zdůvodnění Účelem této studie je zhodnotit účinek vysokých dávek antagonistů renin-angiotenzinového systému (RAS) a léčby betablokátory na primární prevenci srdečních příhod u populace pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) bez známek preexistujícího srdečního onemocnění. Dalším cílem je prokázat interakci mezi koncentracemi aminoterminálního pro-B typu natriuretického peptidu (NT-proBNP jako náhrada hrozícího kardiálního rizika) a účinky léčby a ekonomickým dopadem intervence celkově a ve stratifikovaných podskupinách biomarkerů.

Primární cíl Nadřazenost léčby vysokými dávkami antagonistů RAS a betablokátorů ve srovnání s konvenční terapií, pokud jde o snížení neplánované hospitalizace nebo úmrtí v důsledku srdeční příhody u pacientů s T2DM s NT-proBNP > 125 pg/ml.

Existuje další oční studie pouze pro vídeňské lokality. Účelem této dílčí studie je vyhodnotit účinek vysokých dávek antagonistů RAS a léčby betablokátory na časné subklinické příznaky diabetické mikroangiopatie a neuropatie. Dalším cílem bude zhodnocení možného vlivu kardiovaskulárního rizikového faktoru NT-proBNP na vznik a progresi diabetické retinopatie.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Účel a zdůvodnění Účelem této studie je zhodnotit účinek vysokých dávek antagonistů renin-angiotenzinového systému (RAS) a léčby betablokátory na primární prevenci srdečních příhod u populace pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) bez známek preexistujícího srdečního onemocnění. Dalším cílem je prokázat interakci mezi koncentracemi aminoterminálního pro-B typu natriuretického peptidu (NT-proBNP jako náhrada hrozícího kardiálního rizika) a účinky léčby a ekonomickým dopadem intervence celkově a ve stratifikovaných podskupinách biomarkerů.

Primární cíl Nadřazenost léčby vysokými dávkami antagonistů RAS a betablokátorů ve srovnání s konvenční terapií, pokud jde o snížení neplánované hospitalizace nebo úmrtí v důsledku srdeční příhody u pacientů s T2DM s NT-proBNP > 125 pg/ml.

Primární cíl Nadřazenost léčby vysokými dávkami antagonistů RAS a betablokátorů ve srovnání s konvenční léčbou, pokud jde o snížení neplánované hospitalizace nebo úmrtí v důsledku srdeční příhody u pacientů s T2DM v celé populaci Sekundární cíl Závislost účinnosti léčby (snížení neplánovaná hospitalizace nebo úmrtí v důsledku srdeční příhody u pacientů s T2DM) na koncentraci NT-proBNP (vliv interakce mezi koncentracemi NT-proBNP a léčbou).

Populace Populaci studie budou tvořit pacienti s T2DM bez jakékoli anamnézy nebo známek srdečního onemocnění. Do studie budou zahrnuti pacienti z přibližně 20 center po celém světě a randomizováni v poměru 1:1 k intenzivní nebo konvenční terapii. Odhaduje se, že musí být vyšetřeno asi 3000 pacientů, aby bylo zahrnuto 2400 pacientů. Očekává se, že míra selhání obrazovky bude přibližně 20 %.

Investigativní a referenční léčba Všichni způsobilí pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď vysokou dávku antagonistů RAS a betablokátorů (jak je definováno v části hodnocené léky) ke standardní léčbě diabetu nebo pouze ke standardní léčbě diabetu. Použití RAS-antagonisty a beta-blokátorové terapie při randomizaci je povoleno v kontrolní skupině (s výjimkou maximálního dávkování), ale předepisování nebo titrace během období studie se nedoporučuje. Pokud se však zkoušející domnívají, že je zapotřebí další předepisování nebo zvyšování titrace, je povinné důkladné zdůvodnění. V kontrolní skupině je třeba se pokusit použít jiné léky snižující krevní tlak než antagonisty RAS nebo betablokátory.

Uspořádání studie Tato studie je randomizovaná otevřená studie s paralelními skupinami, aktivně kontrolovaná, dvouramenná, dlouhodobá studie morbidity a mortality k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby vysokými dávkami antagonistů RAS a betablokátorů (jak je definováno v část hodnocené léky) ve srovnání se standardní léčbou diabetu u pacientů s diabetem bez jakékoli anamnézy nebo známek srdečního onemocnění.

Cílem je zahrnout 2400 pacientů. Doba pozorování je plánována na dva roky. Zkouška je však řízena událostmi a bude pokračovat, dokud nebude dosaženo předem definované frekvence událostí. Očekává se, že celková délka studie bude trvat čtyři roky (dva roky náboru a dvouleté období pozorování po posledním pacientovi). Každý pacient zůstane ve studii po dobu dvou let po randomizaci.

Screening návštěvy 1 Při první návštěvě bude zkoušejícím posouzena způsobilost pro vstup do studie. Budou vyhodnocena všechna kritéria zařazení/vyloučení. Bude získán informovaný souhlas. Budou vyhodnoceny demografické údaje a předepisování léků. Krev bude odebrána. Chemie krve bude hodnocena lokálně. NT-proBNP bude stanoven lokálně systémem péče. Vyšetřovatel bude oslepen k výsledku, který bude odeslán do centrálního počítače. Krev bude odebrána pro základní laboratoř, odstředěna a skladována při -80° Celsia na místní jednotce. Budou získány vitální funkce. Randomizace bude provedena elektronicky, takto lze randomizaci provést okamžitě.

Návštěva 2 (3 měsíce) Při návštěvě budou získány 2 vitální funkce. Bude odebrána krev. Chemické parametry krve budou z bezpečnostních důvodů hodnoceny lokálně. Předepisování léků bude zdokumentováno.

Návštěva 3 (12 měsíců) Při návštěvě budou získány 3 vitální funkce. Bude odebrána krev. Chemické parametry krve budou z bezpečnostních důvodů hodnoceny lokálně. Předepisování léků bude zdokumentováno.

Návštěva 4 EOS (konec studie) (24 měsíců) Při návštěvě budou získány 4 vitální funkce. Bude odebrána krev. Chemické parametry krve budou z bezpečnostních důvodů hodnoceny lokálně. Další vzorky krve budou odeslány do základní laboratoře. Předepisování léků bude zdokumentováno.

Návštěva 1-4 je povinná pro všechny pacienty. Dlouhodobé sledování Pacienti budou dále sledováni registrem populace nebo telefonickým kontaktem až do ukončení studie za účelem zjištění dlouhodobé mortality a hospitalizací.

Neplánované návštěvy pro léčebnou skupinu Léčebná skupina bude mít mezi návštěvou 1 a návštěvou 2 další návštěvy za účelem titrace RAS-antagonistů a betablokátorů. Frekvence závisí na ošetřujícím lékaři a závisí na krocích titrace. Návštěva není povinná pro každý krok titrace. Pacienti obdrží od zkoušejícího deník s týdenními kroky zvyšování dávky léků. Kromě toho pacienti obdrží deník pro každodenní dokumentaci krevního tlaku, srdeční frekvence a symptomů, pokud je měření pro pacienta technicky proveditelné. Na základě vlastních měření, těchto dat a laboratorních výsledků zkoušející rozhodne, zda je další titrace medikace možná. Systolický krevní tlak by neměl trvale klesat pod 100 mmHg a srdce trvale ne pod 60 tepů/min. Doporučené léky a doporučené dávkování jsou uvedeny v části „Léčba“. Při každé návštěvě bude z bezpečnostních důvodů získán biochemický test krve na eGFR, kreatinin, dusík močoviny v krvi (BUN), sodík a draslík.

Podrobnosti oční dílčí studie:

Studie PONTIAC Eye Study je maskované longitudinální sledování pacientů z předchozí randomizované studie 1:1 účastnících se studie PONTIAC 2. Plánuje se zahrnout 130 po sobě jdoucích pacientů k návštěvám dvakrát ročně během studijního období 2 let. Pacienti ve studii (n=130) budou zařazeni do Kliniky oftalmologie a optometrie Lékařské univerzity ve Vídni, jakmile budou zařazeni do studie PONTIAC 2 v jednom ze zúčastněných center ve Vídni. Vyšetřovatelé budou maskováni podle randomizace pacienta.

Primárním cílem dílčí studie je: Převaha léčebné větve s antagonisty RAS a betablokátory ve srovnání s konvenční terapií, pokud jde o změnu tloušťky ve vrstvě nervových vláken sítnice nebo vnější nukleární vrstvě měřenou pomocí optické koherentní tomografie ve spektrální doméně.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Očekávaný)

2400

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Holandsko
      • Maastricht, Holandsko, 6202
        • Aktivní, ne nábor
        • Maastricht University Medical Center; Dep. Cardiology
  • Nový Zéland
      • Christchurch, Nový Zéland, 8140
  • Rakousko
      • Vienna, Rakousko, 1090
        • Nábor
        • Medical University of Vienna Univ.Clinic for Internal Medicine II Department of Cardiology
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Martin Huelsmann, Doz.Dr.
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Raphael Wurm, Dr.
      • Vienna, Rakousko, 1090
        • Nábor
        • Univ. Klinik für Innere Medizin III Med. Uni Wien
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Michael Krebs, Prof.Dr.
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Alexandra Kautzky-Willer, Prof.Dr.
      • Vienna, Rakousko, 1090
        • Nábor
        • Universitätsklinik für Augenheilkunde und Optometrie Medizinische Universität Wien
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Sonja Karst (prev. Prager), Dr.
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Julia Aschauer (prev. Hafner), Dr.
      • Vienna, Rakousko, 1100
        • Nábor
        • Diabetes & Stoffwechselambulanz Gesundheitszentrum Wien Süd
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Helmut Brath, OA Dr.
      • Vienna, Rakousko, 1030
        • Dokončeno
        • Krankenanstalt Rudolfstiftung, 1. Medizinische Abteilung
      • Vienna, Rakousko, 1130
        • Ukončeno
        • 3. Med. Abtlg., KH Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel
      • Vienna, Rakousko, 1190
      • Wien, Rakousko, 1060
        • Ukončeno
        • Zentrum für klinische Studien
    • Niederösterreich
      • Mödling, Niederösterreich, Rakousko, 2340
        • Aktivní, ne nábor
        • Internistische Ordination
    • Steiermark
      • Graz, Steiermark, Rakousko, 8036
        • Nábor
        • Klinischen Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie MU Graz
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Eva Novak, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Julia Mader, MD Prof
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Caren Sourij, MD
    • Upper Austria
      • Linz, Upper Austria, Rakousko, 4021
        • Nábor
        • Konventhospital der Barmherzigen Brüder Abteilung für Innere Medizin
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Martin Clodi, Prof.Dr.
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Michael Resl, Dr.
  • Spojené království
      • Dundee, Spojené království, DD19SY
      • Glasgow, Spojené království, G514TF
      • Manchester, Spojené království, M85RB
        • Nábor
        • North Manchester General Hospital, Diabetes centre
        • Kontakt:
      • Sheffield, Spojené království, S117EJ
        • Aktivní, ne nábor
        • Nethergreen Surgery
      • Sheffield, Spojené království, S359XQ
        • Aktivní, ne nábor
        • Ecclesfield Group Practice
      • Sheffield, Spojené království, S8OSH
        • Aktivní, ne nábor
        • Woodseats Medical Centre
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko, 8025
        • Nábor
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Unitat de Diabetis, Servei d'Endocrinologia i Nutrició, Universitat Autònoma de Barcelona
        • Kontakt:
      • Barcelona, Španělsko, 8916
        • Nábor
        • Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, l'Institut del Cor
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Diabetes typu 2 po dobu nejméně šesti měsíců,
  2. ≥ 18 let, muži nebo ženy,
  3. Písemný informovaný souhlas s účastí ve studii a schopnost splnit všechny požadavky.

Kritéria vyloučení:

  1. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze zkoumaných léků, stejně jako známé nebo suspektní kontraindikace ke studovaným lékům nebo předchozí anamnéza intolerance vysoké dávky antagonisty RAS nebo betablokátoru v nepřítomnosti jakýchkoli jiných léků snižujících krevní tlak.
  2. Pacienti již užívají maximální dávku antagonisty RAS nebo betablokátoru.
  3. Kreatinin > 2,5 mg/dl.
  4. Symptomatická hypotenze a/nebo systolický krevní tlak (SBP) < 100 mmHg při návštěvě 1.
  5. Symptomatická bradykardie a/nebo srdeční frekvence (HR) < 60 tepů/min při návštěvě 1
  6. Známky srdečního onemocnění na EKG, jako je fibrilace síní; Abnormality ST-T nebo jakákoli blokáda raménka / atrioventrikulární (AV) blok vyššího stupně.
  7. Abnormální echokardiografie, definovaná jako nízká ejekční frakce < 50 %; abnormality pohybu stěny svědčící pro onemocnění koronárních tepen (CAD), významnou dysfunkci chlopní > stupeň I nebo jinou významnou změnu.
  8. Onemocnění koronárních tepen, definované anamnézou infarktu myokardu, známá koronární stenóza > 70 % detekovaná buď angiografií nebo CT skenem, významné defekty ve scintigrafii myokardu nebo pozitivní zátěžová echokardiografie.
  9. Onemocnění jiné než T2DM snižující očekávanou délku života pacienta na méně než dva roky.
  10. Chronické infekce nebo malignity.
  11. Systémová léčba kortikosteroidy.
  12. Renální substituční terapie.
  13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, včetně žen, jejichž kariéra, životní styl nebo sexuální orientace vylučuje styk s mužským partnerem, a žen, jejichž partneři byli sterilizováni vasektomií nebo jiným způsobem, POKUD splňují následující definici postmenopauzy: 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey nebo 6 měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/m nebo 6 týdnů po chirurgické bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie NEBO používáte jednu nebo více z následujících přijatelných metod antikoncepce: chirurgická sterilizace (např. bilaterální podvázání vejcovodů), hormonální antikoncepce (implantovatelná, náplastová a perorální) a metody s dvojitou bariérou (pokud jsou schváleny místním regulačním úřadem a etickou komisí) . Spolehlivá antikoncepce by měla být udržována po celou dobu studie a po dobu 7 dnů po vysazení studovaného léku.
  14. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 U/ml).
  15. Anamnéza nedodržování lékařských režimů a pacientů, kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé.
  16. Současná dvojitě slepá léčba v diabetických studiích.
  17. Účast na výzkumné studii léků v době zápisu nebo během posledních 90 dnů.

Kritéria způsobilosti pro oční dílčí studii:

Kritéria pro zařazení:

  1. Účast ve studii PONTIAC 2
  2. Písemný informovaný souhlas s účastí na oční studii

Kritéria vyloučení:

  1. Zákal médií jako katarakta nebo krvácení do sklivce
  2. Aktivní nitrooční zánět (stupeň nebo vyšší) v každém oku, jako je infekční konjunktivitida, keratitida, skleritida, endoftalmitida, stejně jako idiopatická nebo autoimunitně spojená uveitida v každém oku
  3. Strukturální poškození středu makuly ve studovaném oku
  4. Atrofie pigmentového epitelu sítnice, subretinální fibróza, laserová jizva ve foveální avaskulární zóně (FAZ) nebo organizované tvrdé exsudátové plaky
  5. Oční poruchy ve studovaném oku včetně retinální vaskulární okluze, odchlípení sítnice, makulární díry, choroidální neovaskularizace, makulární dystrofie
  6. Nitrooční chirurgie (včetně operace katarakty, laserové kapsulotomie Yttrium-Aluminium-Granat (YAG)) ve studovaném oku během 3 měsíců před dnem 0
  7. Nekontrolovaný glaukom ve studovaném oku (definovaný jako nitrooční tlak ≥ 25 mmHg navzdory léčbě léky proti glaukomu)
  8. Anamnéza filtrační operace glaukomu, transplantace rohovky ve studovaném oku
  9. Neschopnost získat fotografie očního pozadí nebo fluoresceinové angiogramy dostatečné kvality pro analýzu a klasifikaci
  10. Anamnéza epilepsie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Intenzivní terapie
Antagonista RAS a betablokátor až do maximálních povolených a tolerovaných dávek a podle národních doporučení.
Lék: Antagonista RAS a betablokátor až do maximálních dávek
Všichni pacienti musí být stabilní na léčbě snižující hladinu glukózy, lipidů a krevního tlaku alespoň po dobu 3 měsíců. Léčba antagonisty RAS a betablokátory při vstupu je povolena. Pacienti dostávají předepisování a/nebo titraci na maximální doporučenou nebo tolerovanou dávku antagonisty RAS a betablokátorů do tří měsíců od vstupu do studie. Počet titračních návštěv je na ošetřujícím lékaři, ale jedna návštěva by měla být provedena alespoň na konci titrace.
Ostatní jména:
  • Enalapril 40 mg/den
  • Ramipril 10 mg/den
  • Lisinopril 40 mg/den
  • Cilazapril 5 mg/den
  • Perindopril 8 mg/den
  • Captopril 150 mg/den
  • Spirapril 24 mg/den
  • Quinapril 40 mg/den
  • Trandolapril 4 mg/den
  • Zofenopril 60 mg/den
  • Fosinopril 40 mg/den
  • Candesartan 32 mg/den
  • Valsartan 320 mg/den
  • Irbesartan 300 mg/den
  • Losartan 150 mg/den
  • Eprosartan 800 mg/den
  • Bisoprolol 10 mg/den
  • Metoprololsukcinát 200 mg/den
  • Carvedilol 50 mg/den (100 mg/den při hmotnosti > 85 kg)
  • Nebivolol 10 mg/den
Jiný: Konvenční terapie
Žádný RAS-antagonista a beta-blokátor nebo ve stabilní dávce podle vstupu do studie. Změny v léčbě antagonisty RAS nebo betablokátorů nejsou v kontrolní skupině během fáze studie povoleny.
Jiný: Antagonista RAS a betablokátor žádný nebo ve stabilní dávce
Všichni pacienti musí být stabilní na léčbě snižující hladinu glukózy, lipidů a krevního tlaku alespoň po dobu 3 měsíců. Léčba antagonisty RAS a betablokátory při vstupu je povolena. Změny v léčbě antagonisty RAS nebo betablokátorů nejsou v kontrolní skupině během fáze studie povoleny. Pokud existuje zásadní indikace pro změny, je třeba to zdůvodnit a zdokumentovat.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet pacientů s neplánovanou srdeční hospitalizací nebo úmrtím v důsledku srdeční příhody
Časové okno: 2 roky
Kombinovaný cílový bod počtu pacientů s neplánovanou srdeční hospitalizací nebo úmrtím v důsledku srdeční příhody bude zaznamenáván po dobu trvání studie 2 let.
2 roky

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet pacientů hospitalizovaných z jakýchkoli kardiálních důvodů
Časové okno: 2 roky
Bude zaznamenán počet subjektů, které byly hospitalizovány z jakýchkoli kardiálních důvodů.
2 roky
Počet pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání
Časové okno: 2 roky
Bude zaznamenán počet subjektů, které byly hospitalizovány kvůli srdečnímu selhání.
2 roky
Počet pacientů hospitalizovaných ze všech příčin
Časové okno: 2 roky
Počet subjektů, které byly hospitalizovány z jakékoli příčiny
2 roky
Změna funkce ledvin
Časové okno: 2 roky
Změna funkce ledvin měřená pomocí eGFR (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace)
2 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Martin Huelsmann

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Martin Huelsmann, Doz.Dr., Univ.Clinic II, Medical University Vienna

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. února 2016

Primární dokončení (Očekávaný)

1. prosince 2025

Dokončení studie (Očekávaný)

1. prosince 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

15. února 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. června 2016

První zveřejněno (Odhad)

29. června 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

14. března 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. března 2023

Naposledy ověřeno

1. března 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PONTIAC II

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Srdeční choroba

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Armenia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit