NT-proBNP Prévention sélectionnée des événements cardiaques chez les patients diabétiques

Objectif et justification L'objectif de cette étude est d'évaluer l'effet d'antagonistes du système rénine-angiotensine (SRA) à haute dose et d'un traitement bêta-bloquant pour la prévention primaire des événements cardiaques dans une population de patients atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM) sans preuve d'une maladie cardiaque préexistante. Un objectif supplémentaire est de démontrer une interaction entre les concentrations de peptide natriurétique de type pro-B amino-terminal (NT-proBNP comme substitut du risque cardiaque imminent) et les effets du traitement et l'impact économique de l'intervention dans son ensemble et dans les sous-groupes stratifiés par biomarqueurs.

Objectif principal Supériorité du traitement à haute dose avec des antagonistes du SRA et des bêta-bloquants par rapport au traitement conventionnel concernant la réduction des hospitalisations non planifiées ou des décès dus à un événement cardiaque chez les patients atteints de DT2 avec un NT-proBNP > 125pg/ml.

Co-objectif principal Supériorité du traitement à haute dose avec des antagonistes du SRA et des bêta-bloquants par rapport au traitement conventionnel en ce qui concerne la réduction des hospitalisations non planifiées ou des décès dus à un événement cardiaque chez les patients atteints de DT2 dans l'ensemble de la population Objectif secondaire Dépendance de l'efficacité du traitement (réduction de hospitalisation non planifiée ou décès dû à un événement cardiaque chez les patients atteints de DT2) sur la concentration de NT-proBNP (effet d'interaction entre les concentrations de NT-proBNP et le traitement).

Population La population à l'étude sera composée de patients atteints de DT2 sans aucun antécédent ni signe de maladie cardiaque. Des patients d'environ 20 centres dans le monde seront inclus dans l'étude et randomisés 1:1 pour un traitement intensif ou conventionnel. On estime qu'environ 3000 patients doivent être dépistés pour inclure 2400 patients. Le taux de défaillance de l'écran devrait être d'environ 20 %.

Traitement expérimental et de référence Tous les patients éligibles seront randomisés pour recevoir soit une dose élevée d'antagonistes du SRA et de bêta-bloquants (tels que définis dans la section médicaments expérimentaux) en plus d'un traitement antidiabétique standard, soit uniquement un traitement antidiabétique standard. L'utilisation d'antagonistes du SRA et de bêta-bloquants lors de la randomisation est autorisée dans le groupe témoin (à l'exception de la dose maximale), mais la prescription ou la titration pendant la période d'étude n'est pas encouragée. Cependant, si les enquêteurs estiment qu'une prescription supplémentaire ou une augmentation de la dose est nécessaire, une justification approfondie est obligatoire. Toutes les tentatives doivent être faites pour utiliser d'autres médicaments antihypertenseurs que les antagonistes du SRA ou les bêta-bloquants dans le groupe témoin.

Conception de l'étude Cette étude est une étude randomisée, ouverte, en groupes parallèles, contrôlée par traitement actif, à deux bras, sur la morbidité et la mortalité à long terme visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un traitement par antagonistes du RAS et bêtabloquants à haute dose (tel que défini dans la section Médicaments expérimentaux) par rapport au traitement standard du diabète chez les patients diabétiques sans antécédent ni signe de maladie cardiaque.

L'objectif est d'inclure 2400 patients. La période d'observation est prévue pour durer deux ans. Cependant, l'essai est piloté par les événements et se poursuivra jusqu'à ce que le taux d'événements prédéfini soit atteint. La durée totale de l'essai devrait durer quatre ans (deux ans de recrutement et une période d'observation de deux ans après le dernier patient). Chaque patient restera dans l'étude pendant deux ans après la randomisation.

Visite 1 Dépistage Lors de la première visite, l'admissibilité à participer à l'étude sera évaluée par l'investigateur. Tous les critères d'inclusion/exclusion seront évalués. Un consentement éclairé sera obtenu. Les données démographiques et la prescription de médicaments seront évaluées. Le sang sera obtenu. La chimie du sang sera évaluée localement. Le NT-proBNP sera déterminé localement par un système de point de service. L'enquêteur sera aveuglé par le résultat, qui sera envoyé à l'ordinateur central. Le sang sera prélevé pour le laboratoire central, centrifugé et stocké à -80° Celsius à l'unité locale. Les signes vitaux seront obtenus. La randomisation sera effectuée électroniquement, de cette façon la randomisation peut être effectuée immédiatement.

Visite 2 (3 mois) Lors de la visite, 2 signes vitaux seront obtenus. Le sang sera prélevé. Les paramètres de chimie sanguine seront évalués localement pour des raisons de sécurité. La prescription de médicaments sera documentée.

Visite 3 (12 mois) Lors de la visite, 3 signes vitaux seront obtenus. Le sang sera prélevé. Les paramètres de chimie sanguine seront évalués localement pour des raisons de sécurité. La prescription de médicaments sera documentée.

Visite 4 EOS (fin d'étude) (24 mois) Lors de la visite, 4 signes vitaux seront obtenus. Le sang sera prélevé. Les paramètres de chimie sanguine seront évalués localement pour des raisons de sécurité. Des échantillons de sang supplémentaires seront envoyés au laboratoire principal. La prescription de médicaments sera documentée.

La visite 1-4 est obligatoire pour tous les patients. Suivi à long terme Les patients seront ensuite suivis par registre de population ou contact téléphonique respectivement jusqu'à la fin de l'étude pour déterminer la mortalité à long terme et les hospitalisations.

Visites non programmées pour le groupe de traitement Le groupe de traitement aura des visites supplémentaires pour la titration des antagonistes du SRA et des bêta-bloquants entre la visite 1 et la visite 2. La fréquence dépend du médecin traitant et dépend des étapes de titration. Une visite n'est pas obligatoire pour chaque étape de titrage. Les patients recevront un journal de bord de l'investigateur, avec les étapes de titration hebdomadaire des médicaments. De plus, les patients recevront un journal pour la documentation quotidienne de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes si la mesure est techniquement faisable pour le patient. Sur la base de ses propres mesures, de ces données et des résultats de laboratoire, l'investigateur décidera si un titrage supplémentaire du médicament est possible. La pression artérielle systolique ne doit pas descendre en permanence en dessous de 100 mmHg et le cœur ne doit pas descendre en dessous de 60 bpm en permanence. Les médicaments recommandés et les dosages recommandés sont décrits dans la section "Traitement". À chaque visite, la chimie du sang pour l'eGFR, la créatinine, l'azote uréique du sang (BUN), le sodium et le potassium sera obtenue pour des raisons de sécurité.

Détails de la sous-étude oculaire :

L'étude PONTIAC Eye est un suivi longitudinal masqué de patients précédemment randomisés 1:1 participant à l'étude PONTIAC 2. Il est prévu d'inclure 130 patients consécutifs pour des visites semestrielles sur une période d'étude de 2 ans. Les patients de l'étude (n = 130) seront affectés au département d'ophtalmologie et d'optométrie de l'Université de médecine de Vienne une fois qu'ils seront inclus dans l'étude PONTIAC 2 dans l'un des centres participants à Vienne. Les investigateurs seront masqués à la randomisation du patient.

L'objectif principal de la sous-étude est : la supériorité du bras de traitement avec des antagonistes du SRA et des bêta-bloquants par rapport à la thérapie conventionnelle en ce qui concerne le changement d'épaisseur dans la couche de fibres nerveuses rétiniennes ou la couche nucléaire externe mesurée dans la tomographie à cohérence optique dans le domaine spectral.