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Ensaio de fase I da terapia com células NK de doador universal em combinação com ALT803

17 de fevereiro de 2023 atualizado por: Brenda Cooper, MD

Ensaio de fase I da terapia com células NK de doadores universais em combinação com ALT-803

O objetivo deste estudo é encontrar o número de células natural killer (NK) de doadores não compatíveis com HLA que podem ser infundidos com segurança em pacientes com câncer. As células NK são uma forma de linfócitos que se defendem contra as células cancerígenas. As células NK em pacientes com câncer não funcionam bem para combater o câncer. Neste estudo, as células NK estão sendo doadas por indivíduos saudáveis ​​sem câncer que não são "compatíveis" pelos genes do antígeno leucocitário humano (HLA) aos pacientes. Depois de receber essas células NK, os pacientes também podem receber um medicamento chamado ALT803. ALT803 é uma proteína que mantém as células NK vivas, ajuda-as a crescer em número e suporta suas características de combate ao câncer. A infusão de células NK incomparáveis ​​com HLA é experimental (experimental) porque o processo não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA).

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Objetivo primário:

Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de células NK de doadores não compatíveis com HLA expandidas ex vivo em combinação com ALT-803

Objetivos Secundários:

  • Descrever o perfil de segurança/toxicidade da combinação de ALT-803 com terapia adotiva de células NK.
  • Determine a atividade antitumoral de células NK alogênicas com suporte ALT-803.
  • Determinar se um regime de depleção de linfócitos é adequado para prevenir a eliminação precoce de células NK doadoras incompatíveis com HLA pelas células T do hospedeiro.

Design de estudo:

Este é um estudo de fase I com design "3+3" com três níveis de dose planejados de células NK e uma dose fixa de ALT-803. Três pacientes serão inscritos sequencialmente para cada nível de dose, começando com o nível de dose 1. Os pacientes serão segregados para receber ALT803 como suporte de citocina após a infusão de células NK (começando com o mesmo nível de dose do Nível 1) ou nenhuma administração de citocina. Os pacientes no braço que recebem ALT803 serão pacientes com malignidade hematológica (Coorte A) ou pacientes com sarcoma de tecido mole/cólon (Coorte B). A ausência de toxicidade limitante de dose (DLT) no período de avaliação DLT de 28 dias deve ser documentada para todos os pacientes inscritos em uma dose de célula sem ALT803 antes que a próxima coorte de pacientes a receber citocinas nesse nível de dose possa ser inscrita. Os pacientes também podem ser inscritos em paralelo para o próximo nível de dose celular sem citocinas.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

14

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Os pacientes devem ter confirmação histológica de malignidade hematológica recidivante e/ou refratária, carcinoma de cólon/retal localmente avançado ou metastático ou sarcomas de tecidos moles refratários e/ou recidivantes e falharam em pelo menos uma linha padrão de terapia.
  • Os pacientes serão elegíveis se tiverem recusado regimes de tratamento padrão ou se não houver uma abordagem padrão para terapia de resgate curativa de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) no cenário de doença recidivante/refratária.
  • Além disso, os pacientes para os quais um atraso potencial de 29 dias no tratamento não interferirá nas opções terapêuticas potenciais do sujeito podem ser elegíveis a critério do médico assistente.

As malignidades podem incluir:

  • Leucemia mielóide aguda
  • Síndrome mielodisplásica
  • Leucemia linfoblástica aguda
  • Leucemia mielóide crônica
  • Leucemia linfocítica crônica
  • Linfoma Não Hodgkin
  • Linfoma de Hodgkin
  • Síndromes mieloproliferativas
  • Mieloma de células plasmáticas
  • Carcinoma de cólon/retal

  • Sarcomas de tecidos moles, incluindo, mas não limitados a, sarcoma de Ewing e rabdomiossarcoma

    • Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades agudas de quimioterapia anterior ou transplante de células-tronco. Qualquer toxicidade anterior não hematológica de órgãos vitais (cardíaco, pulmonar, hepático, renal) de terapia anterior deve ter resolvido para grau 1 ou menos.
    • Todas as quimioterapias ou radiações anteriores devem ser concluídas pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo. A terapia imunológica deve ser concluída pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo. Pacientes com transplante prévio de células-tronco devem ter mais de 365 dias após o transplante.
    • Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

    • Critérios de função do órgão (não há exclusão para a presença de citopenias),

      • Bilirrubina total sérica <2 mg/dl (exceto se conhecida síndrome de Gilbert e transaminases normais)
      • Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
      • Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) < 2,5 X limite superior institucional do normal
      • Função pulmonar (DLCO) >40% do valor esperado corrigido para volume alveolar e hemoglobina
      • Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior institucional do normal
    • Os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
    • As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método de dupla barreira de controle de natalidade ou abstinência) 4 semanas antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo documentado antes do início do regime de depleção de linfócitos.

Critério de exclusão:

  • Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
  • Indivíduos para os quais um atraso potencial de 29 dias no tratamento interferirá nas opções terapêuticas potenciais do indivíduo.
  • Os pacientes com envolvimento maligno não tratado do sistema nervoso central (SNC) devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. A imagem da cabeça será necessária para documentar a ausência de envolvimento do SNC em pacientes com câncer de cólon/retal e sarcomas de partes moles. Pacientes com malignidades hematológicas que foram submetidos a tratamento para envolvimento maligno do SNC não devem ter nenhuma evidência de doença residual por imagem ou amostragem de LCR antes da inclusão no estudo.
  • Histórico de reações alérgicas aos quimioterápicos utilizados neste protocolo como parte do regime de linfodepleção (Fludarabina e Ciclofosfamida)
  • Pacientes com doenças intercorrentes descontroladas, incluindo, entre outros, infecção ativa descontrolada em andamento, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
  • Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo.
  • Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com agentes quimioterápicos. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressiva da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
  • Infecção crônica ativa por hepatite B ou C não tratada.
  • Receptores de transplantes alogênicos anteriores que apresentam erupção cutânea envolvendo mais de 10% da área de superfície corporal atribuída à doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) (GVHD de pele > Grau 1). Receptores de transplante de células-tronco serão excluídos se ainda estiverem recebendo imunossupressão incluindo esteróides para GVHD ou tiverem GVHD ativo em qualquer órgão (exceto para Grau 1 apenas da pele, não requerendo tratamento).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço de Citocina
Duas infusões de células Natural Killer (NK) e ALT803
Biológico: Células Natural Killer (NK)
Escalonamento de dose de células Natural Killer (NK) de duas infusões de nível de dose 1 (1x10^7 células/kg), nível de dose 1 (1x10^6 células/kg) se 2 de 6 pacientes no nível 1 desenvolverem DLTs. O escalonamento para nível de dose 2 (2,5X10^7) e nível de dose 3 (5X10^7) depende de DLT
Biológico: ALT803
administrado a 6mcg/kg semanalmente por quatro semanas
Outros nomes:
  • Citocina
Comparador Ativo: Sem braço de citocina
Duas infusões de células Natural Killer (NK)
Biológico: Células Natural Killer (NK)
Escalonamento de dose de células Natural Killer (NK) de duas infusões de nível de dose 1 (1x10^7 células/kg), nível de dose 1 (1x10^6 células/kg) se 2 de 6 pacientes no nível 1 desenvolverem DLTs. O escalonamento para nível de dose 2 (2,5X10^7) e nível de dose 3 (5X10^7) depende de DLT

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
MTD de células NK de doadores não compatíveis com HLA expandidas ex vivo em combinação com ALT-803
Prazo: Até 28 dias
O MTD será determinado pela toxicidade limitante da dose (DLT). O MTD será definido como o nível de dose imediatamente abaixo daquele em que 2 de 6 indivíduos experimentam uma toxicidade limitante da dose.
Até 28 dias
Número de participantes sem Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD)
Prazo: até 28 dias após o início do tratamento
Medida de segurança de células natural killer (NK) na ausência de HLA compatível
até 28 dias após o início do tratamento

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Número de pacientes com resposta hematológica
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento

Remissão completa (CR): blastos de medula óssea <5%; ausência de explosões com bastões de Auer; ausência de doença extramedular; contagem absoluta de neutrófilos >1,0x10^9/L; contagem de plaquetas >100x10^9/L.

CR com recuperação incompleta (CRi): Todos os critérios CR exceto neutropenia residual ou trombocitopenia.

Remissão Parcial (RP): Critérios hematológicos de RC; diminuição da porcentagem de blastos na medula óssea para 5-25%; e diminuição da porcentagem de blastos de medula óssea pré-tratamento em ≥50%.

CR citogenética (CRc): Reversão ao cariótipo normal no momento da CR morfológica.

Doença resistente (RD): Falha em atingir CR, CRi ou PR. Morte na aplasia: Mortes ocorrendo ≥7 dias após o tratamento inicial. Morte por causa indeterminada: Mortes antes de completar a terapia, ou <7 dias após a conclusão; ou mortes ocorrendo ≥7 dias após a terapia sem blastos no sangue Recidiva: Blastos na medula óssea ≥ 5%; ou reaparecimento de explosões no sangue; ou desenvolvimento de doença extramedular
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta dos pacientes para lesões mensuráveis ​​radiograficamente
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
  • Doença mensurável: pelo menos uma lesão mensurável.
  • Lesões mensuráveis: aquelas que podem ser medidas em pelo menos uma dimensão como >20 mm com técnicas convencionais ou >10 mm com tomografia computadorizada helicoidal.
  • Lesões não mensuráveis: todas as outras lesões, incluindo pequenas lesões não confirmadas e acompanhadas por técnicas de imagem.
  • Documentação inicial de lesões "alvo": todas as lesões mensuráveis ​​até um máximo de cinco lesões por órgão e 10 lesões no total. As lesões-alvo devem ser selecionadas com base em seu tamanho e sua adequação para medições repetidas precisas.
  • Lesões não-alvo: todas as outras lesões devem ser identificadas como lesões não-alvo. Lesões não-alvo incluem lesões mensuráveis ​​que excedem o número máximo por órgão ou o total de todos os órgãos envolvidos, bem como lesões não mensuráveis.
Até 12 meses após o início do tratamento
Pacientes com resposta de linfoma maligno
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta do linfoma de remissão completa, remissão parcial, recidiva da doença, doença estável, doença progressiva e melhor resposta com base nos critérios do Journal of Clinical Oncology definidos por Cheson em 2014
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta dos pacientes para macroglobulinemia de Waldenstrom (WM)
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
  • Resposta completa (CR): desaparecimento completo da doença e imunofixação sérica negativa.
  • Resposta parcial (RP): >50% de redução da concentração sérica de proteína monoclonal com >50% de redução do infiltrado tumoral e resolução dos sintomas atribuíveis à MW.
  • Resposta menor (MR): > 25% mas l<50% de redução da imunoglobulina monoclonal M (IgM) sérica determinada por eletroforese de proteínas e sem novos sintomas ou sinais de doença ativa.
  • Doença estável: redução < 25% e aumento < 25% de IgM monoclonal sérica sem progressão de adenopatia, organomegalia, citopenias ou sintomas clinicamente significativos causados ​​por doença e/ou sinais de MW.
  • Doença progressiva: falha em atender aos critérios de resposta ou doença estável. A progressão também requer um aumento de pelo menos 25% da proteína monoclonal sérica a partir do valor mais baixo ou piora de citopenias, linfadenopatia ou organomegalia, ou aparecimento de complicações relacionadas à doença.
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta dos pacientes para linfomas cutâneos
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento

CR/CCR

  • Resolução completa de manchas cutâneas, placas e tumores (ou eritrodermia)
  • Nenhuma evidência de linfonodos anormais
  • Ausência de células de Sézary circulantes
  • Nenhuma evidência de novo tumor (CCR) mais confirmação por biópsia de pele (CR) PR
  • ≥50% de melhora no somatório de (∆ Pele + ∆ Linfonodo + ∆ Sangue Periférico) com pelo menos ≥30% de melhora em ∆ Pele
  • Sem piora no linfonodo ou nas células de Sézary
  • Sem evidência de novos tumores (cutâneos ou não cutâneos)

Doença estável em 90 dias (SD90)

• Não atende aos critérios para PR ou CR, mas ausência de nova doença cutânea ou não cutânea em 90 dias

Doença Progressiva (DP)

  • Aumento ≥ 50% do nadir ou linha de base no derivado de estirilpiridina (SPD) ou qualquer nódulo ou lesão
  • Aumento ≥ 50% do nadir na doença trofoblástica gestacional (DTG) de qualquer nódulo anterior > 1 cm no diâmetro mais curto
  • Aparecimento de qualquer nova lesão cutânea ou não cutânea durante ou no final da terapia.
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta dos pacientes para mieloma múltiplo
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento

Resposta completa rigorosa (sCR)

  • CR conforme definido abaixo mais:

    • Relação FLC normal e ausência de células clonais na medula óssea CR

  • Imunofixação negativa no soro e na urina e:

    • Desaparecimento de qualquer plasmocitoma de tecidos moles
    • ≤5% de células plasmáticas na medula óssea Resposta parcial muito boa (VGPR)
  • Proteína M sérica e urinária detectável por imunofixação, mas não por eletroforese ou redução de 90% ou mais na proteína M sérica mais nível de proteína M urinária <100mg por 24h PR
  • ≥ 50% de redução da proteína M sérica e redução da proteína M urinária de 24 horas em ≥ 90% ou <200 mg por 24 horas
  • Se as proteínas séricas e urinárias não forem mensuráveis, é necessária uma redução ≥ 50% na diferença entre os níveis de FLC envolvidos e não envolvidos
  • Se as proteínas séricas e urinárias não forem mensuráveis, e o ensaio de luz livre de soro também não for mensurável, é necessária uma redução de ≥ 50% nas células plasmáticas SD
  • Não preenche os critérios para CR, VGPR, PR ou doença progressiva
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta de pacientes para leucemia mielóide crônica (LMC)
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento

Resposta hematológica completa

• Contagem de leucócitos <10.000/microL sem granulócitos imaturos e <5% de basófilos no diferencial, contagem de plaquetas <450.000/microL e baço não palpável.

Respostas citogenéticas

  • Resposta citogenética completa: Não há células positivas para o cromossomo Filadélfia.
  • Resposta citogenética parcial: 1 a 35% de células positivas para o cromossomo Filadélfia presentes.
  • A resposta citogenética principal inclui pacientes com resposta citogenética completa e parcial (ou seja, 0 a 35% de células positivas para o cromossomo Filadélfia presentes).
  • Resposta citogenética menor-mínima: 36 a 95% de células positivas para o cromossomo Filadélfia presentes.

Resposta molecular:

  • Resposta molecular completa: região de quebra de cluster - transcrição de quinases da família Abelson (BCR-ABL) não detectável e não quantificável em um ensaio que tem pelo menos 4 a 5 intervalos logarítmicos.
  • Resposta molecular principal: Uma redução de pelo menos três log nos níveis de transcrição de BCR-ABL desde a linha de base.
Até 12 meses após o início do tratamento
Resposta dos pacientes para carcinoma metastático de cólon/retal e sarcomas de tecidos moles
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento

Resposta Completa: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para < 10 mm (a soma não pode ser "0" se houver linfonodos alvo). Resposta Parcial: Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

Doença Progressiva: Pelo menos um aumento de 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma no estudo (isso inclui a soma da linha de base, se for a menor no estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de uma ou mais novas lesões pode ser considerado progressão).

Doença Estável: Nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para DP, tomando como referência a menor soma de diâmetros durante o estudo.
Até 12 meses após o início do tratamento
Duração média da resposta
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
A duração da resposta geral é medida desde o momento da infusão de células NK até a primeira data em que a doença recorrente ou progressiva é objetivamente documentada (tomando como referência para doença progressiva as menores medições registradas desde o início do tratamento).
Até 12 meses após o início do tratamento
Duração média da sobrevida geral
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
A sobrevida global é medida a partir da data da primeira infusão de células NK até a data da morte por qualquer causa; os pacientes que não se sabe que morreram no último acompanhamento são censurados na data em que souberam que estavam vivos pela última vez.
Até 12 meses após o início do tratamento
Duração média da sobrevida livre de recaída
Prazo: Até 12 meses após o início do tratamento
Apenas os pacientes que atingiram resposta completa (CR) ou resposta completa com recuperação incompleta (CRI). É medido a partir da data de infusão de células NK até a data de recidiva ou morte por qualquer causa; os pacientes que não tiveram recaída ou morreram no último acompanhamento são censurados na data em que foram examinados pela última vez.
Até 12 meses após o início do tratamento
Níveis de Natural Killer (NK) in vivo
Prazo: até 28 dias após o início do tratamento
A medição dos níveis de células NK in vivo após a infusão do produto celular será feita no sangue periférico por citometria de fluxo (células CD3-CD56+ positivas). Isso será feito em amostras de sangue periférico de pacientes. A medição da persistência de células NK doadoras bem-sucedidas (ausência de rejeição de produtos celulares) será definida como medição de >100 células NK/µL
até 28 dias após o início do tratamento

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Brenda Cooper, MD

Investigadores

  • Diretor de estudo: David Wald, MD, PhD, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

22 de maio de 2018

Conclusão Primária (Real)

1 de junho de 2021

Conclusão do estudo (Real)

17 de fevereiro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

1 de setembro de 2016

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de setembro de 2016

Primeira postagem (Estimativa)

7 de setembro de 2016

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimativa)

20 de fevereiro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de fevereiro de 2023

Última verificação

1 de fevereiro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CASE2Z16

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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