Phase-I-Studie zur universellen Spender-NK-Zelltherapie in Kombination mit ALT803

• Zytokin

Komplette Remission (CR): Knochenmarksblasten < 5 %; Fehlen von Explosionen mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl >1,0x10^9/l; Thrombozytenzahl >100x10^9/L.

CR mit unvollständiger Erholung (CRi): Alle CR-Kriterien außer Restneutropenie oder Thrombozytopenie.

Partielle Remission (PR): Hämatologische Kriterien von CR; Abnahme des Prozentsatzes der Knochenmarksblasten auf 5-25 %; und Abnahme des Prozentsatzes an Knochenmarksblasten vor der Behandlung um ≥50 %.

Zytogenetische CR (CRc): Rückkehr zum normalen Karyotyp zum Zeitpunkt der morphologischen CR.

Resistente Erkrankung (RD): Nichterreichen von CR, CRi oder PR. Tod bei Aplasie: Todesfälle, die ≥ 7 Tage nach der Erstbehandlung auftreten. Tod aus ungeklärter Ursache: Todesfälle vor Abschluss der Therapie oder <7 Tage nach Abschluss; oder Todesfälle ≥ 7 Tage nach der Therapie ohne Blasten im Blut Rezidiv: Knochenmarkblasten ≥ 5 %; oder Wiederauftreten von Blasten im Blut; oder Entwicklung einer extramedullären Erkrankung

• Messbare Erkrankung: mindestens eine messbare Läsion.
• Messbare Läsionen: Läsionen, die in mindestens einer Dimension mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder mit Spiral-CT als > 10 mm gemessen werden können.
• Nicht messbare Läsionen: alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen, die nicht bestätigt und durch bildgebende Verfahren verfolgt werden.
• Baseline-Dokumentation von „Ziel“-Läsionen: alle messbaren Läsionen bis maximal fünf Läsionen pro Organ und 10 Läsionen insgesamt. Zielläsionen sollten auf der Grundlage ihrer Größe und ihrer Eignung für genaue wiederholte Messungen ausgewählt werden.
• Nicht-Zielläsionen: Alle anderen Läsionen sollten als Nicht-Zielläsionen identifiziert werden. Nicht-Zielläsionen umfassen messbare Läsionen, die die maximale Anzahl pro Organ oder Gesamtzahl aller beteiligten Organe überschreiten, sowie nicht messbare Läsionen.

• Complete Response (CR): vollständiges Verschwinden der Krankheit bei und negativer Serumimmunfixation.
• Partielles Ansprechen (PR): >50 % Reduktion der monoklonalen Proteinkonzentration im Serum mit >50 % Reduktion des Tumorinfiltrats und Abklingen der Symptome, die auf MW zurückzuführen sind.
• Geringes Ansprechen (MR): > 25 %, aber l < 50 % Abnahme des monoklonalen Immunglobulins M (IgM) im Serum, bestimmt durch Proteinelektrophorese, und keine neuen Symptome oder Anzeichen einer aktiven Erkrankung.
• Stabile Erkrankung: < 25 % Reduktion und < 25 % Anstieg des monoklonalen IgM im Serum ohne Progression von Adenopathie, Organomegalie, Zytopenien oder klinisch signifikanten Symptomen, die durch die Krankheit und/oder Anzeichen von MW verursacht werden.
• Fortschreitende Erkrankung: Erfüllt die Kriterien für ein Ansprechen oder eine stabile Erkrankung nicht. Eine Progression erfordert auch einen Anstieg des monoklonalen Proteins im Serum um mindestens 25 % vom niedrigsten Wert oder eine Verschlechterung von Zytopenien, Lymphadenopathie oder Organomegalie oder das Auftreten von krankheitsbedingten Komplikationen.

CR/CCR

• Vollständige Auflösung von Hautflecken, Plaques und Tumoren (oder Erythrodermie)
• Kein Hinweis auf abnorme Lymphknoten
• Fehlen zirkulierender Sézary-Zellen
• Kein Hinweis auf neuen Tumor (CCR) plus Bestätigung durch Hautbiopsie (CR) PR
• Verbesserung um ≥50 % in der Summe von (∆ Haut + ∆ Lymphknoten + ∆ peripheres Blut) mit mindestens ≥30 % Verbesserung bei ∆ Haut
• Keine Verschlechterung der Lymphknoten oder Sézary-Zellen
• Kein Hinweis auf neue Tumore (kutan oder nicht kutan)

Stabile Erkrankung nach 90 Tagen (SD90)

• Erfüllt die Kriterien für PR oder CR nicht, aber keine neue kutane oder nicht kutane Erkrankung über 90 Tage

Progressive Erkrankung (PD)

• ≥ 50 % Anstieg vom Nadir oder Ausgangswert des Styrylpyridin-Derivats (SPD) oder eines Knotens oder einer Läsion
• ≥ 50 % Anstieg vom Nadir bei gestationsbedingter trophoblastischer Erkrankung (GTD) jedes Knotens, der zuvor > 1 cm im kürzesten Durchmesser war
• Auftreten neuer kutaner oder nicht kutaner Läsionen während oder am Ende der Therapie.

Stringentes vollständiges Ansprechen (sCR)

• CR wie unten definiert plus:

  • Normales FLC-Verhältnis und Fehlen klonaler Zellen im Knochenmark-CR

• Negative Immunfixation auf Serum und Urin und:

  • Verschwinden von Plasmozytomen des Weichgewebes
  • ≤5 % Plasmazellen im Knochenmark Sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR)
• Serum- und Urin-M-Protein nachweisbar durch Immunfixation, aber nicht durch Elektrophorese oder 90 % oder mehr Reduktion des Serum-M-Proteins plus Urin-M-Protein-Spiegel < 100 mg pro 24-Stunden-PR
• ≥ 50 % Reduktion des Serum-M-Proteins und Reduktion des 24-Stunden-Urin-M-Proteins um ≥ 90 % oder auf < 200 mg pro 24 Stunden
• Wenn Serum- und Urinprotein nicht messbar sind, ist eine Verringerung der Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln um ≥ 50 % erforderlich
• Wenn das Serum- und Urinprotein nicht messbar ist und der Serum-Freilicht-Assay ebenfalls nicht messbar ist, ist eine Abnahme der Plasmazellen um ≥ 50 % SD erforderlich
• Nichterfüllung der Kriterien für CR, VGPR, PR oder fortschreitende Erkrankung

Vollständiges hämatologisches Ansprechen

• Leukozytenzahl < 10.000/µl ohne unreife Granulozyten und < 5 % Basophile im Differenzial, Thrombozytenzahl < 450.000/µl und Milz nicht tastbar.

Zytogenetische Reaktionen

• Vollständiges zytogenetisches Ansprechen: Keine Philadelphia-Chromosom-positiven Zellen vorhanden.
• Partielles zytogenetisches Ansprechen: 1 bis 35 Prozent Philadelphia-Chromosom-positive Zellen vorhanden.
• Ein starkes zytogenetisches Ansprechen umfasst Patienten mit vollständigem und partiellem zytogenetischem Ansprechen (dh 0 bis 35 Prozent Philadelphia-Chromosom-positive Zellen vorhanden).
• Gering-minimale zytogenetische Reaktion: 36 bis 95 Prozent Philadelphia-Chromosom-positive Zellen vorhanden.

Molekulare Reaktion:

• Vollständige molekulare Reaktion: Cluster-Region brechen – Transkript der Kinasen der Abelson-Familie (BCR-ABL) nicht nachweisbar und nicht quantifizierbar in einem Assay mit einem Bereich von mindestens 4 bis 5 log.
• Wesentliches molekulares Ansprechen: Eine Verringerung der BCR-ABL-Transkriptspiegel um mindestens drei Logarithmen gegenüber dem Ausgangswert.

Vollständiges Ansprechen: Verschwinden aller Zielläsionen. Alle pathologischen Lymphknoten (egal ob Ziel- oder Nicht-Ziellymphknoten) müssen eine Reduktion in der kurzen Achse auf < 10 mm aufweisen (die Summe darf nicht „0“ sein, wenn Zielknoten vorhanden sind). Partielles Ansprechen: Mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die Ausgangssummendurchmesser als Referenz genommen werden.

Fortschreitende Erkrankung: Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei die kleinste Summe in der Studie als Referenz genommen wird (dies schließt die Ausgangssumme ein, wenn diese die kleinste in der Studie ist). Neben der relativen Steigerung von 20 % muss die Summe auch eine absolute Steigerung von mindestens 5 mm aufweisen. Das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen kann als Progression angesehen werden).

Stabile Erkrankung: Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei die kleinste Summe von Durchmessern während der Studie als Referenz verwendet wird.