Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытание фазы I универсальной терапии донорскими NK-клетками в сочетании с ALT803

17 февраля 2023 г. обновлено: Brenda Cooper, MD

Испытание фазы I универсальной терапии донорскими NK-клетками в сочетании с ALT-803

Целью данного исследования является определение количества естественных клеток-киллеров (NK) от несовместимых по HLA доноров, которые можно безопасно вводить пациентам с раком. NK-клетки представляют собой форму лимфоцитов, которые защищают от раковых клеток. NK-клетки у больных раком плохо борются с раком. В этом исследовании NK-клетки передаются здоровыми людьми без рака, которые не «соответствуют» генам человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) пациентам. После получения этих NK-клеток пациентам также может быть назначен препарат под названием ALT803. ALT803 — это белок, который поддерживает жизнь NK-клеток, помогает им увеличиваться в количестве и поддерживает их способность бороться с раком. Инфузия HLA-несовместимых NK-клеток является исследовательской (экспериментальной), поскольку этот процесс не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Основная цель:

Для определения максимально переносимой дозы (MTD) размноженных ex vivo несовместимых с HLA донорских NK-клеток в сочетании с ALT-803.

Второстепенные цели:

  • Опишите профиль безопасности/токсичность комбинации ALT-803 с адоптивной терапией NK-клетками.
  • Определить противоопухолевую активность аллогенных NK-клеток с поддержкой ALT-803.
  • Определите, является ли режим истощения лимфоцитов адекватным для предотвращения ранней элиминации HLA-несоответствующих донорских NK-клеток Т-клетками хозяина.

Дизайн исследования:

Это исследование фазы I с дизайном «3+3» с тремя запланированными уровнями доз NK-клеток и фиксированной дозой ALT-803. Три пациента будут зачислены последовательно для каждого уровня дозы, начиная с уровня дозы 1. Пациенты будут разделены для получения ALT803 в качестве поддержки цитокинов после инфузии NK-клеток (начиная с того же уровня дозы, что и уровень 1) или без введения цитокинов. Пациенты в группе, получающей ALT803, будут либо пациентами с гематологическими злокачественными новообразованиями (группа A), либо пациентами с саркомой толстой кишки/мягких тканей (группа B). Отсутствие дозолимитирующей токсичности (DLT) в течение периода оценки DLT, равного 28 дням, должно быть задокументировано для всех пациентов, получающих дозу клеток без ALT803, до того, как может быть включена следующая группа пациентов, получающих цитокины в этом уровне дозы. Пациенты также могут быть зачислены параллельно на следующий уровень дозы клеток без цитокинов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

14

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44106
        • University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение рецидива и/или рефрактерного гематологического злокачественного новообразования, местно-распространенной или метастатической карциномы толстой/прямой кишки или рефрактерной и/или рецидивирующей саркомы мягких тканей и неэффективности как минимум одной стандартной линии терапии.
  • Пациенты будут иметь право на участие, если они либо отказались от стандартных схем лечения, либо если не существует стандартного подхода к лечебной терапии спасения в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) в условиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания.
  • Кроме того, пациенты, для которых потенциальная 29-дневная задержка в лечении не будет мешать потенциальным терапевтическим возможностям субъекта, могут иметь право на участие по усмотрению лечащего врача.

Злокачественные новообразования могут включать:

  • Острый миелоидный лейкоз
  • Миелодиспластический синдром
  • Острый лимфобластный лейкоз
  • Хронический миелоидный лейкоз
  • Хронический лимфолейкоз
  • Неходжкинская лимфома
  • лимфома Ходжкина
  • Миелопролиферативные синдромы
  • Плазмоклеточная миелома
  • Рак толстой кишки / прямой кишки

  • Саркомы мягких тканей, включая, помимо прочего, саркому Юинга и рабдомиосаркому.

    • Пациенты должны оправиться от острой токсичности предшествующей химиотерапии или трансплантации стволовых клеток. Любая предшествующая негематологическая токсичность жизненно важных органов (сердечная, легочная, печеночная, почечная) предшествующей терапии должна быть разрешена до 1 степени или ниже.
    • Вся предыдущая химиотерапия или облучение должны быть завершены как минимум за 3 недели до включения в исследование. Иммунологическая терапия должна быть завершена не менее чем за 3 недели до включения в исследование. Пациенты с предшествующей трансплантацией стволовых клеток должны быть старше 365 дней после трансплантации.
    • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2

    • Критерии функции органов (наличие цитопении не исключается),

      • Общий билирубин в сыворотке <2 мг/дл (за исключением случаев, когда известен синдром Жильбера и нормальные трансаминазы)
      • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
      • Аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
      • Легочная функция (DLCO)> 40% от ожидаемого значения с поправкой на альвеолярный объем и гемоглобин
      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X установленный верхний предел нормы
    • Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
    • Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (метод двойного барьера для контроля над рождаемостью или воздержание) за 4 недели до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Женщины детородного возраста должны иметь документально подтвержденный отрицательный результат теста на беременность до начала лимфоистощающей терапии.

Критерий исключения:

  • Субъекты, получающие любые другие исследовательские агенты.
  • Субъекты, для которых потенциальная задержка лечения на 29 дней будет мешать потенциальным терапевтическим возможностям субъекта.
  • Пациенты с нелеченым злокачественным поражением центральной нервной системы (ЦНС) должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Визуализация головы будет необходима для подтверждения отсутствия поражения ЦНС у пациентов с раком толстой/прямой кишки и саркомами мягких тканей. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые прошли курс лечения по поводу злокачественного поражения ЦНС, не должны иметь признаков остаточного заболевания при визуализации или заборе ликвора до включения в исследование.
  • История аллергических реакций на химиотерапевтические агенты, используемые в этом протоколе как часть режима лимфодеплеции (флударабин и циклофосфамид)
  • Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую активную неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  • Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования.
  • ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с химиотерапевтическими агентами. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
  • Хронический активный нелеченый гепатит В или С.
  • Реципиенты предыдущих аллогенных трансплантатов, у которых есть сыпь, занимающая более 10% площади поверхности тела, связанная с реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ) (> степень РТПХ кожи 1 степени). Реципиенты трансплантата стволовых клеток будут исключены, если они все еще получают иммуносупрессию, включая стероиды, для лечения РТПХ или имеют активную РТПХ в любом органе (за исключением степени 1 только кожи, не требующей лечения).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Цитокиновая рука
Две инфузии клеток Natural Killer (NK) и ALT803
Биологический: Естественные клетки-киллеры (NK)
Повышение дозы клеток Natural Killer (NK) из двух инфузий, начиная с уровня дозы 1 (1x10^7 клеток/кг), дозы уровня-1 (1x10^6 клеток/кг), если у 2 из 6 пациентов на уровне 1 развиваются DLT. Повышение до уровня дозы 2 (2,5X10^7) и уровня дозы 3 (5X10^7) зависит от DLT.
Биологический: ALT803
давать по 6 мкг/кг еженедельно в течение четырех недель
Другие имена:
  • Цитокин
Активный компаратор: Нет цитокиновой руки
Две инфузии натуральных клеток-киллеров (NK)
Биологический: Естественные клетки-киллеры (NK)
Повышение дозы клеток Natural Killer (NK) из двух инфузий, начиная с уровня дозы 1 (1x10^7 клеток/кг), дозы уровня-1 (1x10^6 клеток/кг), если у 2 из 6 пациентов на уровне 1 развиваются DLT. Повышение до уровня дозы 2 (2,5X10^7) и уровня дозы 3 (5X10^7) зависит от DLT.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
MTD размноженных ex vivo несовместимых с HLA донорских NK-клеток в сочетании с ALT-803
Временное ограничение: До 28 дней
MTD будет определяться дозолимитирующей токсичностью (DLT). MTD будет определяться как уровень дозы, непосредственно ниже того, при котором 2 из 6 субъектов испытывают токсичность, ограничивающую дозу.
До 28 дней
Количество участников без болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Временное ограничение: до 28 дней после начала лечения
Мера безопасности естественных клеток-киллеров (NK) при отсутствии соответствия HLA
до 28 дней после начала лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов с гематологическим ответом
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения

Полная ремиссия (CR): бласты костного мозга <5%; отсутствие взрывов стержнями Ауэра; отсутствие экстрамедуллярного заболевания; абсолютное количество нейтрофилов >1,0x10^9/л; количество тромбоцитов >100x10^9/л.

CR с неполным восстановлением (CRi): все критерии CR, кроме остаточной нейтропении или тромбоцитопении.

Частичная ремиссия (PR): гематологические критерии CR; снижение процентного содержания костномозговых бластов до 5-25%; и снижение процента бластов костного мозга до лечения на ≥50%.

Цитогенетический CR (CRc): возвращение к нормальному кариотипу во время морфологического CR.

Резистентное заболевание (RD): Неспособность достичь CR, CRi или PR. Смерть при аплазии: смерть наступила через ≥7 дней после первоначального лечения. Смерть от невыясненной причины: Смерть до завершения терапии или <7 дней после завершения; или летальные исходы через ≥7 дней после терапии без бластов в крови Рецидив: бласты в костном мозге ≥ 5%; или повторное появление бластов в крови; или развитие экстрамедуллярного заболевания
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на рентгенологически определяемые поражения
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
  • Измеримое заболевание: как минимум одно измеримое поражение.
  • Поддающиеся измерению поражения: те, которые могут быть измерены по крайней мере в одном измерении как> 20 мм с помощью обычных методов или как> 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.
  • Не поддающиеся измерению поражения: все другие поражения, включая небольшие поражения, которые не подтверждены и за которыми следят методы визуализации.
  • Базовая документация по «целевым» поражениям: все поддающиеся измерению поражения, максимум до пяти поражений на орган и 10 поражений в целом. Целевые поражения следует выбирать на основе их размера и их пригодности для точных повторных измерений.
  • Нецелевые поражения: все другие поражения следует идентифицировать как нецелевые поражения. Нецелевые поражения включают поддающиеся измерению поражения, которые превышают максимальное количество на орган или общее количество всех пораженных органов, а также не поддающиеся измерению поражения.
До 12 месяцев после начала лечения
Пациенты с ответом злокачественной лимфомы
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
Реакция лимфомы: полная ремиссия, частичная ремиссия, рецидив заболевания, стабильное заболевание, прогрессирующее заболевание и лучший ответ на основе критериев Журнала клинической онкологии, определенных Чесоном в 2014 г.
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на макроглобулинемию Вальденстрема (WM)
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
  • Полный ответ (CR): полное исчезновение заболевания при и отрицательная иммунофиксация сыворотки.
  • Частичный ответ (PR): > 50% снижение концентрации моноклонального белка в сыворотке с > 50% уменьшением опухолевого инфильтрата и исчезновением симптомов, связанных с WM.
  • Малый ответ (MR): > 25%, но <50% снижение сывороточного моноклонального иммуноглобулина M (IgM), определяемое электрофорезом белков, и отсутствие новых симптомов или признаков активного заболевания.
  • Стабильное заболевание: <25% снижение и <25% повышение сывороточного моноклонального IgM без прогрессирования аденопатии, органомегалии, цитопении или клинически значимых симптомов, вызванных заболеванием и/или признаками WM.
  • Прогрессирующее заболевание: не соответствует критериям ответа или стабильного заболевания. Прогрессирование также требует увеличения моноклонального белка сыворотки не менее чем на 25% от самого низкого значения или ухудшения цитопении, лимфаденопатии или органомегалии, или появления осложнений, связанных с заболеванием.
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на кожные лимфомы
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения

CR/CCR

  • Полное разрешение кожных пятен, бляшек и опухолей (или эритродермии)
  • Нет признаков аномальных лимфатических узлов
  • Отсутствие циркулирующих клеток Сезари
  • Отсутствие признаков новой опухоли (CCR) плюс подтверждение биопсией кожи (CR) PR
  • ≥50% улучшение суммы (∆ кожи + ∆ лимфатического узла + ∆ периферической крови) с улучшением по крайней мере ≥30% ∆ кожи
  • Нет ухудшения в лимфатических узлах или клетках Сезари
  • Отсутствие признаков новых опухолей (кожных или некожных)

Стабильное заболевание через 90 дней (SD90)

• Несоответствие критериям PR или CR, но отсутствие новых кожных или некожных заболеваний в течение 90 дней.

Прогрессирующее заболевание (PD)

  • ≥ 50% увеличение по сравнению с надиром или исходным уровнем производного стирилпиридина (SPD) или любого узла или поражения
  • ≥ 50% увеличение от надира при гестационном трофобластическом заболевании (ГТД) любого узла, ранее >1 см в наименьшем диаметре
  • Появление любого нового кожного или некожного поражения во время или в конце терапии.
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на множественную миелому
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения

Строгий полный ответ (sCR)

  • CR, как определено ниже, плюс:

    • Нормальное соотношение FLC и отсутствие клональных клеток в костном мозге CR

  • Отрицательная иммунофиксация в сыворотке и моче и:

    • Исчезновение любых плазмоцитом мягких тканей
    • ≤5% плазматических клеток в костном мозге Очень хороший частичный ответ (VGPR)
  • М-белок в сыворотке и моче определяется с помощью иммунофиксации, но не с помощью электрофореза, или 90% или более снижение уровня М-белка в сыворотке плюс уровень М-белка в моче <100 мг за 24 ч PR
  • Снижение содержания М-белка в сыворотке на ≥ 50% и снижение уровня М-белка в моче за 24 часа на ≥ 90% или до <200 мг за 24 часа
  • Если белок в сыворотке и моче не поддается измерению, требуется ≥ 50% уменьшение разницы между вовлеченными и невовлеченными уровнями СЛЦ.
  • Если белок сыворотки и мочи не поддается измерению, а бессывороточный световой анализ также не поддается измерению, требуется ≥ 50% снижение количества плазматических клеток.
  • Несоответствие критериям CR, VGPR, PR или прогрессирующего заболевания
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения

Полный гематологический ответ

• Количество лейкоцитов <10 000/мкл без незрелых гранулоцитов и <5% базофилов при дифференциальной диагностике, количество тромбоцитов <450 000/мкл, селезенка не пальпируется.

Цитогенетические ответы

  • Полный цитогенетический ответ: Положительные клетки с филадельфийской хромосомой отсутствуют.
  • Частичный цитогенетический ответ: присутствует от 1 до 35 процентов положительных клеток с филадельфийской хромосомой.
  • Большой цитогенетический ответ включает пациентов с полным и частичным цитогенетическим ответом (т. е. наличие от 0 до 35 процентов положительных клеток с филадельфийской хромосомой).
  • Незначительный-минимальный цитогенетический ответ: присутствует от 36 до 95 процентов положительных клеток с филадельфийской хромосомой.

Молекулярный ответ:

  • Полный молекулярный ответ: кластерная область разрыва - транскрипт киназ семейства Абельсона (BCR-ABL) не обнаруживается и не поддается количественному анализу в анализе, который имеет по крайней мере 4-5 логарифмический диапазон.
  • Основной молекулярный ответ: снижение уровня транскриптов BCR-ABL не менее чем на три логарифма по сравнению с исходным уровнем.
До 12 месяцев после начала лечения
Реакция пациентов на метастатическую карциному толстой/прямой кишки и саркомы мягких тканей
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения

Полный ответ: Исчезновение всех очагов поражения. Любые патологические лимфатические узлы (будь то целевые или нецелевые) должны иметь редукцию по короткой оси до < 10 мм (сумма не может быть «0», если есть целевые узлы). Частичный ответ: по крайней мере 30% уменьшение суммы диаметров поражений-мишеней, принимая за основу исходные суммарные диаметры.

Прогрессирующее заболевание: не менее чем на 20 % увеличение суммы диаметров пораженных участков-мишеней, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. Появление одного или нескольких новых поражений можно считать прогрессированием).

Стабильное заболевание: ни достаточное уменьшение, чтобы квалифицировать PR, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицировать PD, принимая в качестве эталона наименьшую сумму диаметров во время исследования.
До 12 месяцев после начала лечения
Средняя продолжительность ответа
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
Продолжительность общего ответа измеряется с момента инфузии NK-клеток до первой даты объективного документирования рецидивирующего или прогрессирующего заболевания (принимая в качестве эталона для прогрессирующего заболевания наименьшие измерения, зарегистрированные с момента начала лечения).
До 12 месяцев после начала лечения
Средняя продолжительность общего выживания
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
Общая выживаемость измеряется от даты первой инфузии NK-клеток до даты смерти от любой причины; пациенты, о смерти которых при последнем осмотре не было известно, цензурируются на дату, когда о них в последний раз было известно, что они живы.
До 12 месяцев после начала лечения
Средняя продолжительность безрецидивной выживаемости
Временное ограничение: До 12 месяцев после начала лечения
Только те пациенты, у которых достигнут полный ответ (CR) или полный ответ с неполным восстановлением (CRI). Он измеряется от даты инфузии NK-клеток до даты рецидива или смерти от любой причины; пациенты, о которых не известно, что у них случился рецидив или они умерли при последнем осмотре, цензурируются на дату их последнего осмотра.
До 12 месяцев после начала лечения
Уровни натуральных киллеров (NK) in vivo
Временное ограничение: до 28 дней после начала лечения
Измерение уровней NK-клеток in vivo после инфузии клеточного продукта будет проводиться в периферической крови с помощью проточной цитометрии (CD3-CD56+ положительные клетки). Это будет сделано на образцах периферической крови пациентов. Измерение успешной персистенции донорских NK-клеток (отсутствие отторжения клеточного продукта) будет определяться как измерение >100 NK-клеток/мкл.
до 28 дней после начала лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Brenda Cooper, MD

Следователи

  • Директор по исследованиям: David Wald, MD, PhD, University Hospitals Cleveland Medical Center, Case Comprehensive Cancer Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

22 мая 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июня 2021 г.

Завершение исследования (Действительный)

17 февраля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 сентября 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 сентября 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

7 сентября 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

20 февраля 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 февраля 2023 г.

Последняя проверка

1 февраля 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CASE2Z16

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться