Metabolismo e farmacocinética dos enantiômeros da primaquina em voluntários humanos, estudo 1
Desenvolvimento de Medicamentos Mais Seguros para a Malária em Tropas dos EUA, Pessoal Civil e Viajantes: Avaliação Clínica do Enantiômero Primaquina
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal deste projeto é investigar a tolerabilidade comparativa, metabolismo e farmacocinética de enantiômeros individuais de PQ em voluntários humanos saudáveis.
A abordagem geral é a seguinte: em 36 voluntários saudáveis com atividade G6PD normal documentada, administraremos uma única dose oral de RPQ, SPQ ou RSPQ. Em vários momentos após a dosagem, coletaremos amostras de sangue, nas quais registraremos os níveis plasmáticos das drogas originais, juntamente com os metabólitos plasmáticos e urinários. A farmacocinética comparativa, a tolerabilidade e os efeitos hematológicos destes dois enantiômeros e do racemato serão avaliados.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Mississippi
-
Oxford, Mississippi, Estados Unidos, 38677
- University of Mississippi
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos (18-60 anos de idade)
- Consentimento informado
- Saudável
Critério de exclusão:
- História conhecida de doença hepática, renal ou hematológica;
- história conhecida de doença cardíaca, arritmia, prolongamento do intervalo QT;
- Distúrbio autoimune;
- Relato de infecção ativa;
- Evidência de deficiência de G6PD
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1 (dose baixa de primaquina)
Intervenções: Primaquina, R-Primaquina, S-Primaquina, SR Primaquina Um único centro, prospectivo, cruzado, randomizado de fase 1. Trinta e seis participantes inscritos em um estudo farmacocinético de duas coortes avaliando dois níveis de dosagem dos isômeros da primaquina. Coorte 1 (nível de dose baixa) - dose única de 15 mg de S-Primaquina e 15 mg de R-Primaquina em comparação com 30 mg de RS-Primaquina durante 24 horas. Os participantes farão o cross-over após um período de wash-out de uma semana. |
Coorte 1: Dezoito indivíduos (6 por grupo) Coorte 2: Dezoito indivíduos (6 por grupo) Grupo 1-15 mg de S-Primaquine seguido de uma semana de washout, 15 mg de R-Primaquine seguido de uma semana de washout e 30 mg de RS-Primaquine. Grupo 2- 15 mg de R-Primaquine seguido de washout de uma semana, 30 mg de RSPQ seguido de washout de uma semana e 15 mg de SPQ. Grupo 3- 30 mg de RS-Primaquina seguido de uma semana de washout, 15 mg de SPQ seguido de uma semana de washout e 15 mg de RPQ.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte 2 (Dose Alta de Primaquina)
Intervenções: Primaquina, R-Primaquina, S-Primaquina, SR Primaquina Um único centro, prospectivo, cruzado, randomizado de fase 1. Trinta e seis participantes inscritos em um estudo farmacocinético de duas coortes avaliando dois níveis de dosagem dos isômeros da primaquina. Coorte 2 (nível de dose alta) - dose única de 22,5 mg de S-Primaquina e 22,5 mg de R-Primaquina em comparação com 45 mg de RS-Primaquina durante 24 horas. Os participantes passarão entre os braços de tratamento após um período de wash-out de uma semana entre cada um. |
Coorte 1: Dezoito indivíduos (6 por grupo) Coorte 2: Dezoito indivíduos (6 por grupo) Grupo 1-15 mg de S-Primaquine seguido de uma semana de washout, 15 mg de R-Primaquine seguido de uma semana de washout e 30 mg de RS-Primaquine. Grupo 2- 15 mg de R-Primaquine seguido de washout de uma semana, 30 mg de RSPQ seguido de washout de uma semana e 15 mg de SPQ. Grupo 3- 30 mg de RS-Primaquina seguido de uma semana de washout, 15 mg de SPQ seguido de uma semana de washout e 15 mg de RPQ.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Desfecho primário: concentração plasmática de primaquina original e carboyprimaquina após um tratamento de dose única com primaquina (racemato ou enantiômeros) não superior a 45 mg
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre farmacocinética diferencial e metabolismo de enantiômeros de primaquina em voluntários humanos normais
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entre 0-24 horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva (AUC) para primaquina até 24 horas após a administração de primaquina
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre farmacocinética diferencial e metabolismo de enantiômeros de primaquina em voluntários humanos normais
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entre 0-24 horas
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Concentração máxima (Cmax) para primaquina até 24 horas após a administração de primaquina
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre farmacocinética diferencial e metabolismo de enantiômeros de primaquina em voluntários humanos normais
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entre 0-24 horas
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Área sob a curva (AUC) para carboxiprimaquina, o principal metabólito plasmático da primaquina, até 24 horas após a administração de primaquina
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre farmacocinética diferencial e metabolismo de enantiômeros de primaquina em voluntários humanos normais
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entre 0-24 horas
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Concentração máxima de carboxiprimaquina, o principal metabólito plasmático da primaquina, até 24 horas após a administração de primaquina
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre farmacocinética diferencial e metabolismo de enantiômeros de primaquina em voluntários humanos normais
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entre 0-24 horas
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Concentração máxima de metabólitos selecionados primaquina (exceto carboxiprimaquina) até 24 horas após a administração de primaquina
Prazo: entre 0-24 horas
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Este estudo forneceria informações sobre a farmacocinética diferencial e o metabolismo dos enantiômeros da primaquina em voluntários humanos normais.
A natureza exata desses metabólitos será determinada a partir de estudos anteriores em animais e humanos
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entre 0-24 horas
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níveis de hemoglobina e metemoglobina no sangue após a administração de primaquina
Prazo: 0-72 horas
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Para monitorar os níveis de hemoglobina e metemoglobina em voluntários humanos normais tratados com dose única de primaquina não superior a 45 mg
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0-72 horas
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Genotipagem do Citocromo P-450 (CYP)
Prazo: dia 0
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Determinar a correlação entre o metabolismo da primaquina e o genótipo CYP 2D6
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dia 0
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Babu L Tekwani, Ph.D, University of Mississippi Medical Center
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Avula B, Tekwani BL, Chaurasiya ND, Nanayakkara NP, Wang YH, Khan SI, Adelli VR, Sahu R, Elsohly MA, McChesney JD, Khan IA, Walker LA. Profiling primaquine metabolites in primary human hepatocytes using UHPLC-QTOF-MS with 13C stable isotope labeling. J Mass Spectrom. 2013 Feb;48(2):276-85. doi: 10.1002/jms.3122.
- Avula B, Khan SI, Tekwani BL, Nanayakkara NP, McChesney JD, Walker LA, Khan IA. Analysis of primaquine and its metabolite carboxyprimaquine in biological samples: enantiomeric separation, method validation and quantification. Biomed Chromatogr. 2011 Sep;25(9):1010-7. doi: 10.1002/bmc.1557. Epub 2010 Nov 5.
- Baker JK, McChesney JD. Differential metabolism of the enantiomers of primaquine. J Pharm Sci. 1988 May;77(5):380-2. doi: 10.1002/jps.2600770503.
- Lu H. Stereoselectivity in drug metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007 Apr;3(2):149-58. doi: 10.1517/17425255.3.2.149.
- Fasinu PS, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Avula B, Herath HM, Wang YH, Adelli VR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Pybus BS, Marcsisin SR, Reichard GA, McChesney JD, Walker LA. Enantioselective metabolism of primaquine by human CYP2D6. Malar J. 2014 Dec 17;13:507. doi: 10.1186/1475-2875-13-507.
- Fasinu PS, Avula B, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Wang YH, Bandara Herath HM, McChesney JD, Reichard GA, Marcsisin SR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Walker LA. Differential kinetic profiles and metabolism of primaquine enantiomers by human hepatocytes. Malar J. 2016 Apr 19;15:224. doi: 10.1186/s12936-016-1270-1.
- Graves PM, Gelband H, Garner P. Primaquine or other 8-aminoquinoline for reducing Plasmodium falciparum transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 19;(2):CD008152. doi: 10.1002/14651858.CD008152.pub4.
- Jin X, Pybus BS, Marcsisin R, Logan T, Luong TL, Sousa J, Matlock N, Collazo V, Asher C, Carroll D, Olmeda R, Walker LA, Kozar MP, Melendez V. An LC-MS based study of the metabolic profile of primaquine, an 8-aminoquinoline antiparasitic drug, with an in vitro primary human hepatocyte culture model. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2014 Jun;39(2):139-46. doi: 10.1007/s13318-013-0139-8.
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- Nanayakkara NP, Ager AL Jr, Bartlett MS, Yardley V, Croft SL, Khan IA, McChesney JD, Walker LA. Antiparasitic activities and toxicities of individual enantiomers of the 8-aminoquinoline 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino]-6-methoxy-4-methyl-5-[3,4-dichlorophenoxy]quinoline succinate. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jun;52(6):2130-7. doi: 10.1128/AAC.00645-07. Epub 2008 Mar 31.
- Nanayakkara NP, Tekwani BL, Herath HM, Sahu R, Gettayacamin M, Tungtaeng A, van Gessel Y, Baresel P, Wickham KS, Bartlett MS, Fronczek FR, Melendez V, Ohrt C, Reichard GA, McChesney JD, Rochford R, Walker LA. Scalable preparation and differential pharmacologic and toxicologic profiles of primaquine enantiomers. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Aug;58(8):4737-44. doi: 10.1128/AAC.02674-13. Epub 2014 Jun 9.
- Potter BM, Xie LH, Vuong C, Zhang J, Zhang P, Duan D, Luong TL, Bandara Herath HM, Dhammika Nanayakkara NP, Tekwani BL, Walker LA, Nolan CK, Sciotti RJ, Zottig VE, Smith PL, Paris RM, Read LT, Li Q, Pybus BS, Sousa JC, Reichard GA, Marcsisin SR. Differential CYP 2D6 metabolism alters primaquine pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):2380-7. doi: 10.1128/AAC.00015-15. Epub 2015 Feb 2.
- Pybus BS, Marcsisin SR, Jin X, Deye G, Sousa JC, Li Q, Caridha D, Zeng Q, Reichard GA, Ockenhouse C, Bennett J, Walker LA, Ohrt C, Melendez V. The metabolism of primaquine to its active metabolite is dependent on CYP 2D6. Malar J. 2013 Jun 20;12:212. doi: 10.1186/1475-2875-12-212.
- Saunders D, Vanachayangkul P, Imerbsin R, Khemawoot P, Siripokasupkul R, Tekwani BL, Sampath A, Nanayakkara NP, Ohrt C, Lanteri C, Gettyacamin M, Teja-Isavadharm P, Walker L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (+)-primaquine and (-)-primaquine enantiomers in rhesus macaques (Macaca mulatta). Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7283-91. doi: 10.1128/AAC.02576-13. Epub 2014 Sep 29.
- Schmidt LH, Alexander S, Allen L, Rasco J. Comparison of the curative antimalarial activities and toxicities of primaquine and its d and l isomers. Antimicrob Agents Chemother. 1977 Jul;12(1):51-60. doi: 10.1128/AAC.12.1.51.
- Tekwani BL, Walker LA. 8-Aminoquinolines: future role as antiprotozoal drugs. Curr Opin Infect Dis. 2006 Dec;19(6):623-31. doi: 10.1097/QCO.0b013e328010b848.
- Tekwani BL, Avula B, Sahu R, Chaurasiya ND, Khan SI, Jain S, Fasinu PS, Herath HM, Stanford D, Nanayakkara NP, McChesney JD, Yates TW, ElSohly MA, Khan IA, Walker LA. Enantioselective pharmacokinetics of primaquine in healthy human volunteers. Drug Metab Dispos. 2015 Apr;43(4):571-7. doi: 10.1124/dmd.114.061127. Epub 2015 Jan 30.
- Vale N, Moreira R, Gomes P. Primaquine revisited six decades after its discovery. Eur J Med Chem. 2009 Mar;44(3):937-53. doi: 10.1016/j.ejmech.2008.08.011. Epub 2008 Sep 11.
- Vasquez-Vivar J, Augusto O. Hydroxylated metabolites of the antimalarial drug primaquine. Oxidation and redox cycling. J Biol Chem. 1992 Apr 5;267(10):6848-54.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PQ Study 1
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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