Metabolismo e farmacocinetica degli enantiomeri della primachina nei volontari umani, studio 1
Sviluppo di farmaci più sicuri per la malaria nelle truppe statunitensi, nel personale civile e nei viaggiatori: valutazione clinica dell'enantiomero di primachina
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'obiettivo primario di questo progetto è studiare la tollerabilità comparativa, il metabolismo e la farmacocinetica di singoli enantiomeri di PQ in volontari umani sani.
L'approccio generale è il seguente: in 36 volontari sani con attività G6PD normale documentata, somministreremo una singola dose orale di RPQ, SPQ o RSPQ. In vari momenti dopo la somministrazione, preleveremo campioni di sangue, in cui registreremo i livelli plasmatici dei farmaci progenitori, insieme ai metaboliti plasmatici e urinari. Verranno valutate la farmacocinetica comparativa, la tollerabilità e gli effetti ematologici di questi due enantiomeri e del racemo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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-
Mississippi
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Oxford, Mississippi, Stati Uniti, 38677
- University of Mississippi
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Adulti (18-60 anni)
- Consenso informato
- Salutare
Criteri di esclusione:
- Storia nota di malattie epatiche, renali o ematologiche;
- storia nota di malattie cardiache, aritmia, prolungamento dell'intervallo QT;
- Disturbo autoimmune;
- Segnalazione di un'infezione attiva;
- Evidenza del deficit di G6PD
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte 1 (primachina a basso dosaggio)
Interventi: Primaquine, R-Primaquine, S-Primaquine, SR Primaquine Un singolo centro, prospettico, cross-over, randomizzato di fase 1 trial. Trentasei partecipanti, arruolati in uno studio di farmacocinetica di due coorti che ha valutato due livelli di dose di isomeri di primachina. Coorte 1 (basso livello di dose) - dose singola di 15 mg di S-Primachina e 15 mg di R-Primachina rispetto a 30 mg di RS-Primachina nelle 24 ore. I partecipanti passeranno dopo un periodo di lavaggio di una settimana. |
Coorte 1: diciotto individui (6 per gruppo) Coorte 2: diciotto individui (6 per gruppo) Gruppo 1-15 mg di S-Primachina seguito da una settimana di washout, 15 mg di R-Primachina seguiti da una settimana di washout e 30 mg di RS-Primachina. Gruppo 2: 15 mg di R-Primachina seguiti da una settimana di washout, 30 mg di RSPQ seguiti da una settimana di washout e 15 mg di SPQ. Gruppo 3: 30 mg di RS-Primachina seguiti da una settimana di washout, 15 mg di SPQ seguiti da una settimana di washout e 15 mg di RPQ.
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte 2 (dose elevata di primachina)
Interventi: Primaquine, R-Primaquine, S-Primaquine, SR Primaquine Un singolo centro, prospettico, cross-over, randomizzato di fase 1 trial. Trentasei partecipanti, arruolati in uno studio di farmacocinetica di due coorti che ha valutato due livelli di dose di isomeri di primachina. Coorte 2 (High Dose Level): dose singola di 22,5 mg di S-Primachina e 22,5 mg di R-Primachina rispetto a 45 mg di RS-Primachina nelle 24 ore. I partecipanti passeranno tra i bracci di trattamento dopo un periodo di wash-out di una settimana tra ciascuno. |
Coorte 1: diciotto individui (6 per gruppo) Coorte 2: diciotto individui (6 per gruppo) Gruppo 1-15 mg di S-Primachina seguito da una settimana di washout, 15 mg di R-Primachina seguiti da una settimana di washout e 30 mg di RS-Primachina. Gruppo 2: 15 mg di R-Primachina seguiti da una settimana di washout, 30 mg di RSPQ seguiti da una settimana di washout e 15 mg di SPQ. Gruppo 3: 30 mg di RS-Primachina seguiti da una settimana di washout, 15 mg di SPQ seguiti da una settimana di washout e 15 mg di RPQ.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Esito primario: concentrazione plasmatica di primachina parentale e damigiana di primachina dopo un trattamento a dose singola con primachina (racemato o enantiomeri) non superiore a 45 mg
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali
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tra 0 e 24 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Area sotto la curva (AUC) per primachina fino a 24 ore dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali
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tra 0 e 24 ore
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Concentrazione massima (Cmax) per primachina fino a 24 ore dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali
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tra 0 e 24 ore
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Area sotto la curva (AUC) per carbossiprimachina, il principale metabolita plasmatico della primachina, fino a 24 ore dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali
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tra 0 e 24 ore
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Concentrazione massima di carbossiprimachina, il principale metabolita plasmatico della primachina, fino a 24 ore dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali
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tra 0 e 24 ore
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Concentrazione massima di metaboliti selezionati primachina (diversi dalla carbossiprimachina) fino a 24 ore dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: tra 0 e 24 ore
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Questo studio fornirebbe informazioni sulla farmacocinetica differenziale e sul metabolismo degli enantiomeri della primachina in volontari umani normali.
L'esatta natura di questi metaboliti sarà determinata da precedenti studi su animali e umani
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tra 0 e 24 ore
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livelli di emoglobina e metaemoglobina nel sangue dopo la somministrazione di primachina
Lasso di tempo: 0-72 ore
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Per monitorare i livelli di emoglobina e metaemoglobina in volontari umani normali trattati con una dose singola di primachina non superiore a 45 mg
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0-72 ore
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Genotipizzazione del citocromo P-450 (CYP)
Lasso di tempo: giorno 0
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Determinare la correlazione tra il metabolismo della primachina e il genotipo CYP 2D6
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giorno 0
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Babu L Tekwani, Ph.D, University of Mississippi Medical Center
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Avula B, Tekwani BL, Chaurasiya ND, Nanayakkara NP, Wang YH, Khan SI, Adelli VR, Sahu R, Elsohly MA, McChesney JD, Khan IA, Walker LA. Profiling primaquine metabolites in primary human hepatocytes using UHPLC-QTOF-MS with 13C stable isotope labeling. J Mass Spectrom. 2013 Feb;48(2):276-85. doi: 10.1002/jms.3122.
- Avula B, Khan SI, Tekwani BL, Nanayakkara NP, McChesney JD, Walker LA, Khan IA. Analysis of primaquine and its metabolite carboxyprimaquine in biological samples: enantiomeric separation, method validation and quantification. Biomed Chromatogr. 2011 Sep;25(9):1010-7. doi: 10.1002/bmc.1557. Epub 2010 Nov 5.
- Baker JK, McChesney JD. Differential metabolism of the enantiomers of primaquine. J Pharm Sci. 1988 May;77(5):380-2. doi: 10.1002/jps.2600770503.
- Lu H. Stereoselectivity in drug metabolism. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2007 Apr;3(2):149-58. doi: 10.1517/17425255.3.2.149.
- Fasinu PS, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Avula B, Herath HM, Wang YH, Adelli VR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Pybus BS, Marcsisin SR, Reichard GA, McChesney JD, Walker LA. Enantioselective metabolism of primaquine by human CYP2D6. Malar J. 2014 Dec 17;13:507. doi: 10.1186/1475-2875-13-507.
- Fasinu PS, Avula B, Tekwani BL, Nanayakkara NP, Wang YH, Bandara Herath HM, McChesney JD, Reichard GA, Marcsisin SR, Elsohly MA, Khan SI, Khan IA, Walker LA. Differential kinetic profiles and metabolism of primaquine enantiomers by human hepatocytes. Malar J. 2016 Apr 19;15:224. doi: 10.1186/s12936-016-1270-1.
- Graves PM, Gelband H, Garner P. Primaquine or other 8-aminoquinoline for reducing Plasmodium falciparum transmission. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 19;(2):CD008152. doi: 10.1002/14651858.CD008152.pub4.
- Jin X, Pybus BS, Marcsisin R, Logan T, Luong TL, Sousa J, Matlock N, Collazo V, Asher C, Carroll D, Olmeda R, Walker LA, Kozar MP, Melendez V. An LC-MS based study of the metabolic profile of primaquine, an 8-aminoquinoline antiparasitic drug, with an in vitro primary human hepatocyte culture model. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2014 Jun;39(2):139-46. doi: 10.1007/s13318-013-0139-8.
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- Nanayakkara NP, Ager AL Jr, Bartlett MS, Yardley V, Croft SL, Khan IA, McChesney JD, Walker LA. Antiparasitic activities and toxicities of individual enantiomers of the 8-aminoquinoline 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino]-6-methoxy-4-methyl-5-[3,4-dichlorophenoxy]quinoline succinate. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Jun;52(6):2130-7. doi: 10.1128/AAC.00645-07. Epub 2008 Mar 31.
- Nanayakkara NP, Tekwani BL, Herath HM, Sahu R, Gettayacamin M, Tungtaeng A, van Gessel Y, Baresel P, Wickham KS, Bartlett MS, Fronczek FR, Melendez V, Ohrt C, Reichard GA, McChesney JD, Rochford R, Walker LA. Scalable preparation and differential pharmacologic and toxicologic profiles of primaquine enantiomers. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Aug;58(8):4737-44. doi: 10.1128/AAC.02674-13. Epub 2014 Jun 9.
- Potter BM, Xie LH, Vuong C, Zhang J, Zhang P, Duan D, Luong TL, Bandara Herath HM, Dhammika Nanayakkara NP, Tekwani BL, Walker LA, Nolan CK, Sciotti RJ, Zottig VE, Smith PL, Paris RM, Read LT, Li Q, Pybus BS, Sousa JC, Reichard GA, Marcsisin SR. Differential CYP 2D6 metabolism alters primaquine pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Apr;59(4):2380-7. doi: 10.1128/AAC.00015-15. Epub 2015 Feb 2.
- Pybus BS, Marcsisin SR, Jin X, Deye G, Sousa JC, Li Q, Caridha D, Zeng Q, Reichard GA, Ockenhouse C, Bennett J, Walker LA, Ohrt C, Melendez V. The metabolism of primaquine to its active metabolite is dependent on CYP 2D6. Malar J. 2013 Jun 20;12:212. doi: 10.1186/1475-2875-12-212.
- Saunders D, Vanachayangkul P, Imerbsin R, Khemawoot P, Siripokasupkul R, Tekwani BL, Sampath A, Nanayakkara NP, Ohrt C, Lanteri C, Gettyacamin M, Teja-Isavadharm P, Walker L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of (+)-primaquine and (-)-primaquine enantiomers in rhesus macaques (Macaca mulatta). Antimicrob Agents Chemother. 2014 Dec;58(12):7283-91. doi: 10.1128/AAC.02576-13. Epub 2014 Sep 29.
- Schmidt LH, Alexander S, Allen L, Rasco J. Comparison of the curative antimalarial activities and toxicities of primaquine and its d and l isomers. Antimicrob Agents Chemother. 1977 Jul;12(1):51-60. doi: 10.1128/AAC.12.1.51.
- Tekwani BL, Walker LA. 8-Aminoquinolines: future role as antiprotozoal drugs. Curr Opin Infect Dis. 2006 Dec;19(6):623-31. doi: 10.1097/QCO.0b013e328010b848.
- Tekwani BL, Avula B, Sahu R, Chaurasiya ND, Khan SI, Jain S, Fasinu PS, Herath HM, Stanford D, Nanayakkara NP, McChesney JD, Yates TW, ElSohly MA, Khan IA, Walker LA. Enantioselective pharmacokinetics of primaquine in healthy human volunteers. Drug Metab Dispos. 2015 Apr;43(4):571-7. doi: 10.1124/dmd.114.061127. Epub 2015 Jan 30.
- Vale N, Moreira R, Gomes P. Primaquine revisited six decades after its discovery. Eur J Med Chem. 2009 Mar;44(3):937-53. doi: 10.1016/j.ejmech.2008.08.011. Epub 2008 Sep 11.
- Vasquez-Vivar J, Augusto O. Hydroxylated metabolites of the antimalarial drug primaquine. Oxidation and redox cycling. J Biol Chem. 1992 Apr 5;267(10):6848-54.
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